Toxicité neuro-respiratoire de la buprénorphine associée au diazépam ou à l'éthanol en présence ou non de naloxone : étude expérimentale chez le rat des mécanismes d'interaction

Neuro-respiratory toxicity of buprenorphine in combination to diazepam or ethanol in the presence or not of naloxone : an experimental rat study of the mechanisms of drug-drug interaction

• Auteur / Autrice : Camille Cohier
• Direction : Bruno Mégarbane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 26/10/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Optimisation thérapeutique en neuropharmacologie (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jorge Gallego
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jorge Gallego, Frédéric Dorandeu, Stanislas Grassin Delyle, Olivier Pierrefiche, Olivier Roussel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Dorandeu, Stanislas Grassin Delyle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance respiratoire

Spectrométrie de masse

Pléthysmographie

Alcool

Diazépam

Naloxone

toxicité

Buprénorphine

Mots clés libres

Buprénorphine

Naloxone

Diazépam

Ethanol

Dépression respiratoire

Pléthysmographie

Spectrométrie de masse

Buprenorphine

Naloxone

Diazepam

Ethanol

Respiratory depression

Plethysmographie

Mass spectrometry

Résumé

Rationnel : La buprénorphine peut induire une dépression respiratoire en cas de mésusage ou d'association aux psychotropes et ce malgré des effets plafonnés. L'association buprénorphine/naloxone a été commercialisée pour limiter le mésusage; mais son intérêt reste indéterminé. Nous avons étudié chez le rat Sprague-Dawley les effets neuro-respiratoires de la combinaison buprénorphine/naloxone en présence de diazépam ou d'éthanol. Nous avons préalablement mis au point une méthode de dosage sanguin de la buprénorphine et de ses métabolites par HPLC-spectrométrie de masse en tandem. Résultats: Comme avec la buprénorphine seule, la combinaison buprénorphine/naloxone est responsable en association au diazépam, d'une dépression respiratoire. Celle-ci est reversée par le flumazénil et donc de mécanisme pharmacodynamique. Chez le rat tolérant, la combinaison buprénorphine/naloxone induit un sevrage et son association au diazépam n'induit plus de dépression respiratoire. La combinaison buprénorphine/naloxone est responsable d'une dépression respiratoire en association à l'éthanol, néanmoins moins marquée qu'avec la buprénorphine seule. Celle-ci n'est pas reversée par le flumazénil ou la naloxone. L'exposition préalable à l'éthanol augmente le volume de distribution de la buprénorphine et en altère les ratios métaboliques, suggérant un rôle de la norbuprénorphine dans la toxicité observée. L'interaction est pharmacocinétique, sans pouvoir écarter une part pharmacodynamique. Conclusion: La formulation buprénorphine/naloxone est source d'avantages théoriques ; mais ses bénéfices cliniques chez l'homme restent à établir.

Background : Buprenorphine may induce respiratory depression in case of misuse or combination to psychotropic drugs despite ceiling effects. Buprenorphine/naloxone combination was marketed to limit buprenorphine misuse; however its usefulness is not established. We studied buprenorphine/naloxone-related neuro-respiratory effects in Sprague-Dawley rats in combination to diazepam or ethanol. We validated an HPLC-tandem mass spectrometry assay to measure concentrations of buprenorphine and its metabolites in the rat whole blood. Results: Like buprenorphine alone, buprenorphine/naloxone combination in co-administration with diazepam was responsible for respiratory depression. Reversal of respiratory effects was obtained with flumazenil supporting the pharmacodynamic mechanism of this drug-drug interaction. In tolerant rats, buprenorphine/naloxone combination induced withdrawal features but its combination to diazepam did not result in respiratory depression. Buprenorphine/naloxone combination was responsible for respiratory depression in co-administration with ethanol, however less marked than with buprenorphine alone. Respiratory effects were not reversed by flumazenil or naloxone. Previous exposure to ethanol increased buprenorphine volume of distribution and altered its metabolic ratios, suggesting significant contribution of norbuprenorphine to buprenorphine-related toxicity in the presence of ethanol. This drug-drug interaction was rather pharmacokinetic although a pharmacodynamic part cannot be ruled out. Conclusion: Buprenorphine/naloxone formulation presents theoretical advantages; however its clinical benefits in humans remain to be determined.