Thèse soutenue

Implication de l'homéoprotéine Otx2 dans la régulation des comportements liés à l'anxiété

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Auteur / Autrice : Clémentine Vincent
Direction : Gwenaëlle Le PenAlain Prochiantz
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 26/09/2016
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris. Paris (2008-....)
Jury : Président / Présidente : Kim Do Cuenod
Examinateurs / Examinatrices : Kim Do Cuenod, Thomas Lamonerie, Matthias Groszer
Rapporteurs / Rapporteuses : Kim Do Cuenod, Thomas Lamonerie

Résumé

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Pendant le développement post-natal, les circuits neuronaux se raffinent en réponse à l'environnement pour cartographier une représentation neurale de celui-ci. Cette plasticité a lieu pendant des fenêtres de temps précises appelées périodes critiques (PC). Il en existe pour chaque modalités sensorielles et pour des comportements plus complexes. Ce remodelage est régi par la maturation de neurones inhibiteurs exprimant la paravalbumine (PV), ce qui permet de contrebalancer le système excitateur déjà choroidemis en place à la naissance et d'atteindre un équilibre excitation-inhibition. Dans le cortex visuel primaire, la PC pour la vision binoculaire est déclenchée par l'internalisation de l'homéoprotéine Otx2 par les neurones PV. Otx2 est continuellement transférée depuis les plexus choroïdes jusqu'au cortex entre l'ouverture à P20 et la fermeture à P40 chez la souris, et au delà pour maintenir l'état non plastique et mature du cortex. Ainsi si l'on réduit le niveau d'Otx2 dans le cortex visuel adulte, une nouvelle plasticité s'ouvre. Dans la littérature, de fortes corrélations sont présentées entre les maladies psychiatriques et des défauts du système inhibiteur cortical. Ces pathologies se manifestent pendant l'adolescence, suggérant un possible dérèglement pathologique dans des PC tardives à l'origine de ces maladies. Considérant l'ubiquité d'Otx2 dans le cerveau et l'accessibilité de sa source de production (plexus choroïdes) nous emmenons l'hypothèse qu'Otx2 régule d'autres PC pour des comportements plus complexes. Dans un premier temps nous avons analysé différents aspects comportementaux de souris hétérozygotes pour Otx2 (Otx2+/-) pour lesquelles il a déjà été décrit un retard de plasticité pour la vision binoculaire. Ces souris présentent une hypo-anxiété sur différents paradigmes analysant l'anxiété depuis l'âge de 1 mois. Ce qui suggère que la PC pour l'anxiété a lieu plus tôt. Otx2 est exprimée par les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (VTA) qui fait partie de la régulation de comportements liés à l'anxiété. Ni l'analyse du métabolisme cérébral dopaminergique ni le nombre de cellules de la VTA ne montre pas d'anomalie chez les Otx2+/-. Il semblerait donc que l'hypo-anxiété observée serait due à un effet non-cellulaire autonome d'Otx2. De plus, les résultats préliminaires d'un gain de fonction par l'injection d'AAV-Otx2 chez des Otx2+/-, démontre une tendance à réduire le comportement d'hypo-anxiété chez les souris complémentées dans le plexus et non dans la VTA, ce qui suggère qu'Otx2 produit par les plexus est responsable des comportements lés à l'anxiété. Dans un deuxième temps, pour avoir une connaissance plus précise de l'activité non-cellulaire autonome d'Otx2, nous avons développé une souris transgénique exprimant et sécrétant un anticorps simple-chaîne (scFv) dirigée contre Otx2, pouvant neutraliser l'homéoprotéine dans l'espace extra-cellulaire et empêcher son internalisation dans les neurones PV. Dans le contexte de la PC pour la vision binoculaire nous avons démontré que la PC est retardée pendant le développement post-natal, comme le montre la réduction de l'expression de gènes de plasticités lorsque le scFv est exprimé dans le cortex visuel primaire. Aussi, nous avons démontré que l'expression du scFv dans le plexus de souris adultes ré-ouvre une période de plasticité, en induisant l'augmentation d'expression de ces mêmes gènes et la perturbation d'acuité visuelle suite à une dérivation monoculaire, quantifiée par Optical Imaging. Il sera nécessaire d'utiliser ce modèle pour analyser les régions de l'anxiété régulées par Otx2 et ainsi éclairer nos connaissances sur l'établissement de perturbations psychiatriques pendant le développement post-natal.