Développement d’une approche de thérapie cellulaire de l’anévrisme de l’aorte abdominale utilisant les fibroblastes gingivaux chez la souris

Development of abdominal aortic aneurysm cell-based therapy approach using gingival fibroblast in mouse model

• Auteur / Autrice : Andréas Giraud
• Direction : Antoine Lafont, Hafid Ait-Oufella
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 10/06/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire / PARCC
• Jury : Président / Présidente : Philippe Menasché
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Lafont, Hafid Ait-Oufella, Philippe Menasché, Patrick Lacolley, Georges Uzan, Pierre Coste
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patrick Lacolley, Georges Uzan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibroblastes

Métalloprotéinases

Anévrisme de l'aorte abdominale

Mots clés libres

Biologie cellulaire et moléculaire

Cell and molecular biology

Résumé

L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) correspond à une dilatation progressive de l’aorte dont la complication principale, et potentiellement mortelle, est la rupture. La physiopathologie de l’AAA est complexe mais elle comporte une destruction des fibres élastiques liée à l’activité des métalloprotéinases (MMPs) matricielles, une apoptose des cellules musculaires lisses et une infiltration inflammatoire chronique. Actuellement, il n’existe aucun traitement pharmacologique permettant de limiter la progression et la rupture de l’AAA. Les fibroblastes gingivaux (FGs) sont des cellules multipotentes anti-inflammatoires qui permettent une réparation parfaite de la gencive sans cicatrice ni fibrose. Ces propriétés font des FGs un candidat potentiel pour une approche de thérapie cellulaire de l’AAA. Les FGs murins cultivés in vitro produisent une grande quantité de TIMP 1, un inhibiteur des MMPs. Lorsque les FGs sont implantés autour de l’aorte, ils survivent, prolifèrent et s’organisent en une épaisse couche cellulaire au niveau de l’adventice. In vivo, les FGs produisent au niveau de la paroi aortique de l’IL-10, du TGF-β, du collagène et du TIMP-1. Parallèlement les FGs inhibent l’activité protéolytique de la MMP-9. Dans un modèle d’AAA induit par l’élastase, les FGs inhibent la dégradation de l’élastine, l’infiltration macrophagique et lymphocytaire ainsi que la croissance des AAA. L’invalidation génétique de TIMP-1 dans les FG abolit leur effet protecteur sur le remodelage aortique et la formation des AAA. Dans un second modèle d’AAA induit par l’infusion d’angiotensine II et l’injection d’anticorps neutralisant anti-TGF-β, les FGs limitent localement le développement de la maladie vasculaire et préviennent la rupture de l’aorte abdominale. L’ensemble de ces données expérimentales suggère qu’une approche de thérapie cellulaire utilisant les FG pourrait permettre de ralentir la croissance de l’AAA et in fine sa rupture.

Abdominal aortic aneurysm (AAA), frequently diagnosed in old patients, is characterized by chronic inflammation, vascular cell apoptosis and metalloproteinases-mediated extracellular matrix destruction. Depiste improvement in the understanding of the pathophysiology of the aortic aneurysm disease, no pharmacological treatment is available to limit dilatation and/or rupture. In the study reported here, we tested whether periadventitial allograft of GF prevented abdominal aortic aneurysmal growth and rupture in mice and investigated the mechanisms of vascular protection. In vitro, mouse GF proliferated and produced large amounts of anti-inflammatory cytokines and Timp-1, an inhibitor of metalloproteinases. When layed down in the periadventitial abdominal aorta, we documented that GF survived in vivo, proliferated and organized as a thick layer. Furthermore, GF locally produced Il-10, TGF-β and Timp-1. In an elastase-induced AAA, GF prevented both macrophage and lymphocyte infiltration, elastin degradation and aneurysm growth. Specific invalidation of Timp-1 in GF abolished the beneficial effect of cell therapy. In an Angiotensin II/anti-TGF-β model of AAA, GF cell therapy limited AAA development and prevented abdominal rupture. Gingival fibroblast is a promising cell therapy approach to inhibit aneurysmal progression and rupture through the local production of Timp-1.