Etude des dommages à l'ADN induits par le virus de la maladie de Marek et de leur implication dans la pathogénèse virale

Study of the DNA damage induced by Marek's disease virus and their involvement in the viral pathogenesis

• Auteur / Autrice : Djihad Bencherit
• Direction : Caroline Denesvre, Laëtitia Trapp-Fragnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 04/04/2016
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Infectiologie et santé publique (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Antoine Touzé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Meurens
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Évelyne Manet, Ludovic Deriano

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génomique

Virus -- Reproduction (biologie)

Protéines virales

Herpesviridés

Étiologie

Maladie de Marek

Virus de la maladie de Marek

ADN -- Altération

Mots clés libres

MDV

Herpesvirus

Oncoprotéine

Dommages à l’ADN

Instabilité génomique

Latence

Réplication virale

Tumorigenèse

MDV

Herpesvirus

Oncoprotein

DNA damage

Genomic instability

Latency

Viral replication

Tumorigenesis

Résumé

Le virus de la maladie de Marek (MDV) est un alphaherpesvirus à l’origine du développement de lymphomes chez les volailles. A ce jour, l’origine du développement des tumeurs induites par le MDV est encore peu connue malgré l’identification de plusieurs oncoprotéines virales. Au vu de l’implication des dommages à l’ADN dans la pathogenèse de plusieurs virus notamment les herpesvirus, mon projet de thèse avait pour objectif de déterminer l’impact de l’apparition de lésions d’ADN sur le cycle viral du MDV. Nous avons montré que l’infection cytolytique de MDV s’accompagne d’une accumulation de lésions dans l’ADN cellulaire de lymphocytes et cellules fibroblastiques de poulet. La phase de latente de l’infection MDV n’affecte pas l’intégrité de l’ADN des lymphocytes alors que la réactivation du virus conduit à l’apparition de lésions d’ADN. De plus, en utilisant une approche originale in vivo, nous avons confirmé le rôle essentiel de la protéine virale VP22 dans l’induction de ces dommages. Nous avons pu établir que l’induction des dommages à l’ADN au cours de l’infection et/ou la réponse cellulaire engendrée sont non seulement favorables à la réplication du virus mais également que l’apparition de ces lésions est étroitement liée au pouvoir oncogène du MDV.

Marek’s disease virus (MDV) is an alphaherpesvirus responsible of T lymphoma in chickens. Mechanisms leading to cellular transformation mediated by MDV are still incompletely understood. DNA damage and the associated cellular response participate actively in the life cycle of viruses, especially herpesviruses. Here, we aimed at deciphering the role of DNA damages in MDV pathogenesis. We show that MDV lytic infection leads to DNA lesions in lymphocytes and fibroblasts of chickens. Moreover, we demonstrated that MDV latently-infected lymphocytes exhibits undamaged DNA whereas MDV reactivation leads to an onset of DNA lesions. Also, using an original in vivo approach, we objectified the role of VP22 on DNA damages induction. Finally, we established that DNA damage and/or the associated DNA damage response are not only benefic to MDV replication but also that the DNA lesions onset might participate to MDV oncogenicity.