Les LIM kinases dans la neurofibromatose de type 1 : caractérisation cellulaire et moléculaire de LIMK2-1, une isoforme associée à la déficience intellectuelle

LIM kinases in neurofibromatosis type 1 : cellular and molecular characterization of LIMK2-1, an isoform associated with intellectual disability

• Auteur / Autrice : Hélène Cuberos
• Direction : Christian Andrès, Hélène Bénédetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 21/06/2016
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Imagerie et cerveau (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Franck Sturtz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Vourc'h
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annie Andrieux, Laurence Paturle-Lafanechère
• DOI : 10.70675/d9bc05d4z0dc4z4500z9ad7z504bb027c753

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurofibromatose

Sérine / thréonine kinases

Actine

Déficience intellectuelle

Aspect moléculaire

Mots clés libres

Neurofibromatose de type 1

Déficience intellectuelle

LIMK2

LIMK2‐1

Cofiline

Actine

Neurofibromatosis type 1

Intellectual disability

LIMK2‐1

Cofilin

Actin

Résumé

LIMK1 et LIMK2 sont des sérines/thréonine kinases capables de phosphoryler et d’inactiver la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine. Elles sont régulées négativement par la neurofibromine, responsable de la neurofibromatose de type 1, et pourraient être impliquées à la fois dans les aspects tumoraux et cognitifs de cette maladie par leur rôle dans la dynamique de l’actine. Nous avons étudié l’isoforme LIMK2‐1 de LIMK2, spécifique des hominidés et précédemment associée à la déficience intellectuelle. Cette isoforme possède un domaine kinase tronqué et un domaine inhibiteur de la phosphatase 1 (PP1i) en C‐terminal. Nos résultats montrent, d’une part, que LIMK2‐1 existe sous forme de protéine et qu’elle est exprimée dans le système nerveux central chez l’homme, en particulier au cours du neurodéveloppement. D’autre part, il apparaît que cette isoforme favorise la polymérisation de l’actine. Cette action semble indépendant de l’activité kinase puisque LIMK2‐1 ne phosphoryle pas la cofiline. Nous avons également montré que le domaine PP1i interagissait spécifiquement avec la phosphatase 1 et des résultats complémentaires suggèrent un rôle de ce domaine dans l’inhibition de la dépolymérisation de l’actine. Ces données mettent en évidence un mécanisme moléculaire nouveau pour une protéine de la famille des LIMK et soulignent l’intérêt d’étudier ces protéines afin de mieux comprendre leur implication dans les troubles cognitifs et dans la neurofibromatose de type 1.

LIMK1 and LIMK2 are serine/threonine kinases that phosphorylate and subsequently inactivate cofilin, an actin-depolymerizing factor. Neurofibromin, the protein responsible for neurofibromatosis type 1, negatively regulates these proteins that may be involved in tumoral and cognitive aspects of the disease through their role in actin dynamics. We studied LIMK2-1, a hominidae-specific isoform previously involved in intellectual disability. This isoform possesses a truncated kinase domain and a protein phosphatase 1 inhibitory (PP1i) domain at its C-terminal extremity. Our results showed that LIMK2-1 exists at a protein level and that it is expressed in human central nervous system, especially during neurodevelopment. Moreover, LIMK2-1 promotes actin polymerization independently from a kinase activity, since this isoform does not phosphorylate cofiline. We also highlighted an interaction between the PP1i domain and protein phosphatase 1 and complementary results suggest a role of this domain in the inhibition of actin depolymerization. These data highlight a new molecular mechanism for a LIMK protein and emphasize the interest of studying these proteins to understand their involvement in cognitive disorders and in neurofibromatosis type 1.