Développement de médicaments radiopharmaceutiques fluorés pour l'exploration en imagerie moléculaire TEP de la neuroinflammation

Fluorinated radiopharmaceuticals drug development for the exploration of neuroinflammation by PET molecular imaging

• Auteur / Autrice : Jonathan Elie
• Direction : Johnny Vercouillie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Imagerie et cerveau (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Denis Guilloteau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Frédéric Buron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Kühnast, Nicolas Willand
• DOI : 10.70675/fe37a3a6zafc1z406az902cz0196f5b48a50

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diagnostic

Système nerveux central -- Maladies

Tomographie par émission

Cyclo-oxygénases

Produits radiopharmaceutiques

Neuro-inflammation

Mots clés libres

Neuroinflammation

AINS

COX-2

Radiomarquage

TEP

Iodonium

(aza)indazole

Imidazo[2,1-b][1,2,3]thiadiazole

Neuroinflammation

NSAID

COX-2

Radiolabeling

PET

Iodonium

(aza)indazole

Imidazo[2,1-b][1,2,3]thiadiazole

Résumé

Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+.

Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.