Le rôle de la protéine de liaison à l'ARN Staufen 1 dans le développement et la progression tumorale

The involvement of the RNA binding protein Staufen 1 in tumoral development and progression

• Auteur / Autrice : Florence Bonnet-Magnaval
• Direction : Eric Lacazette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche en cancérologie
• Date : Soutenance le 05/12/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Catherine Prats
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Gavard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Gavard, Gilles Pagès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de liaison à l'ARN

Évolution

Tumeurs

Mots clés libres

Staufen

Stau1

Stress

IRES

Thrombospondine 1

TSP1

RBP

Angiogenèse

EMT

Résumé

Une des caractéristiques des cellules cancéreuses réside dans la modification de leur capacité à répondre à divers stress par rapport à des cellules saines. La modulation afférente de l'expression de gènes peut se produire à deux niveaux : transcriptionnel et post-transcriptionnel. La plupart des efforts de compréhension ont été axés sur l'étude la régulation transcriptionnelle. Néanmoins, une façon efficace et rapide de modifier l'expression des gènes est la capacité de réguler le '' pool d'ARNm '' pré-existant en intervenant au niveau post-transcriptionnel. Aussi, les modifications de la stabilité de l'ARNm et/ou de l'efficacité de traduction dans un contexte particulier tel que le stress tumoral et faisant intervenir des interactions ARN/protéines sont de plus en plus étudiés dans le cas des cancers. Une compréhension plus approfondie de ces mécanismes permettra de mieux comprendre 1/ l'implication des protéines liant l'ARN (RBP) dans le développement tumoral et 2/ considérer le développement de thérapies ciblées contre le cancer. Nous nous sommes concentrés sur l'étude d'une RBP pertinente vis à vis du cancer, mais très peu étudiée sur cette problématique : la protéine Staufen1 (Stau1). Stau1 est un membre de la famille des protéines qui lient l'ARN double-brin. Cette RBP contribue à la régulation post-transcriptionnelle de nombreux gènes par son implication dans des mécanismes qui vont promouvoir le transport, la dé-répression de la traduction et l'induction de la dégradation d'ARN messagers (ARNm) spécifiques. Stau1 apparait également comme un régulateur spécifique de l'expression génique intervenant dans un contexte particulier de stress cellulaire, contexte familier aux tumeurs en cours de développement. Les transcrits régulés par Stau1 se classent dans un large éventail de catégories fonctionnelles et il est intéressant de noter qu'une grande proportion d'entre eux code pour des protéines impliquées dans la régulation de processus biologiques cellulaires critique dans le développement de cancers. De part son rôle de régulateur de l'expression génique et son implication dans la réponse au stress cellulaire, nous avons émis l'hypothèse que la modification de l'expression de Stau1 puisse avoir un impact à différent niveaux sur le développement et la progression tumorale. Ce projet de thèse s'est orienté sur deux axes 1) l'étude de l'expression de Stau1 en condition de stress cellulaire et 2) l'effet de la répression de Stau1 sur le développement tumoral.

One of the characteristics of cancer cells lies in the modification of their ability to adapt to various stresses compared to healthy cells. The afferent modulation of gene expression can occur at two levels: transcriptional and post-transcriptional. Most of the efforts for understanding the gene expression process are focused on transcriptional regulation study. However, a quick and effective way to modify gene expression is the ability to regulate the ''mRNA pool'' by intervening in post-transcriptional level. Besides, changes in mRNA stability and/or translation efficiency in a context such as cellular stress in tumors and interactions involving RNA / protein are increasingly studied in the case of cancers. A deeper knowledge of these mechanisms will allow a better understanding of 1 / the involvement of RNA binding proteins (RBP) in tumor development and the 2 / the consideration of the development of targeted cancer therapies. We focused on the study of a relevant RBP for cancer development process, but very few studies have been undertaken on this issue: the Staufen1 protein (Stau1). Stau1 is a family member of double-stranded RNA-binding proteins. This RBP contributes to the post-transcriptional regulation of many genes through its involvement in mechanisms that will promote the transport, the derepression of translation and the induction of degradation of specific RNA transcripts (mRNA). Stau1 also appears as a regulator of specific genes expressed in respond to cellular stress induced by an unfavorable tumor microenvironment. The transcripts regulated by Stau1 can be divided into a wide range of functional categories. Interestingly, a large proportion of Stau1 targets encode proteins which regulate many critical biological cell processes in cancer development. Regarding Stau1 regulatory role and its involvement in the response to cellular stress, we made assumptions that the modification of Stau1 expression could have an impact on various levels of development and tumor progression. This project will be considered from two aspects 1/ the study of Stau1 expression under cellular stress 2/ the impact of Stau1 repression on tumor development.