Développement d'outils statistiques pour l'analyse de données transcriptomiques par les réseaux de co-expression de gènes

A systemic approach to statistical analysis to transcriptomic data through co-expression network analysis

• Auteur / Autrice : Anne-Claire Brunet
• Direction : Jean-Marc Azaïs, Jean-Michel Loubès, Jacques Amar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 17/06/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, informatique et télécommunications (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Toulouse (2007-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Exploration de données

Mots clés libres

Données transcriptomiques

Réseaux de gènes

Transcriptomic data

Co-expression network

Variable selection

Dimensionality reduction

Penalized regression

Network clustering

Machine learning

Résumé

Les nouvelles biotechnologies offrent aujourd'hui la possibilité de récolter une très grande variété et quantité de données biologiques (génomique, protéomique, métagénomique...), ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche pour la compréhension des processus biologiques. Dans cette thèse, nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux données transcriptomiques, celles-ci caractérisant l'activité ou le niveau d'expression de plusieurs dizaines de milliers de gènes dans une cellule donnée. L'objectif était alors de proposer des outils statistiques adaptés pour analyser ce type de données qui pose des problèmes de ''grande dimension'' (n<<p), car collectées sur des échantillons de tailles très limitées au regard du très grand nombre de variables (ici l'expression des gènes).La première partie de la thèse est consacrée à la présentation de méthodes d'apprentissage supervisé, telles que les forêts aléatoires de Breiman et les modèles de régressions pénalisées, utilisées dans le contexte de la grande dimension pour sélectionner les gènes (variables d'expression) qui sont les plus pertinents pour l'étude de la pathologie d'intérêt. Nous évoquons les limites de ces méthodes pour la sélection de gènes qui soient pertinents, non pas uniquement pour des considérations d'ordre statistique, mais qui le soient également sur le plan biologique, et notamment pour les sélections au sein des groupes de variables fortement corrélées, c'est à dire au sein des groupes de gènes co-exprimés. Les méthodes d'apprentissage classiques considèrent que chaque gène peut avoir une action isolée dans le modèle, ce qui est en pratique peu réaliste. Un caractère biologique observable est la résultante d'un ensemble de réactions au sein d'un système complexe faisant interagir les gènes les uns avec les autres, et les gènes impliqués dans une même fonction biologique ont tendance à être co-exprimés (expression corrélée). Ainsi, dans une deuxième partie, nous nous intéressons aux réseaux de co-expression de gènes sur lesquels deux gènes sont reliés si ils sont co-exprimés. Plus précisément, nous cherchons à mettre en évidence des communautés de gènes sur ces réseaux, c'est à dire des groupes de gènes co-exprimés, puis à sélectionner les communautés les plus pertinentes pour l'étude de la pathologie, ainsi que les ''gènes clés'' de ces communautés. Cela favorise les interprétations biologiques, car il est souvent possible d'associer une fonction biologique à une communauté de gènes. Nous proposons une approche originale et efficace permettant de traiter simultanément la problématique de la modélisation du réseau de co-expression de gènes et celle de la détection des communautés de gènes sur le réseau. Nous mettons en avant les performances de notre approche en la comparant à des méthodes existantes et populaires pour l'analyse des réseaux de co-expression de gènes (WGCNA et méthodes spectrales). Enfin, par l'analyse d'un jeu de données réelles, nous montrons dans la dernière partie de la thèse que l'approche que nous proposons permet d'obtenir des résultats convaincants sur le plan biologique, plus propices aux interprétations et plus robustes que ceux obtenus avec les méthodes d'apprentissage supervisé classiques.

Today's, new biotechnologies offer the opportunity to collect a large variety and volume of biological data (genomic, proteomic, metagenomic...), thus opening up new avenues for research into biological processes. In this thesis, what we are specifically interested is the transcriptomic data indicative of the activity or expression level of several thousands of genes in a given cell. The aim of this thesis was to propose proper statistical tools to analyse these high dimensional data (n<<p) collected from small samples with regard to the very large number of variables (gene expression variables). The first part of the thesis is devoted to a description of some supervised learning methods, such as random forest and penalized regression models. The following methods can be used for selecting the most relevant disease-related genes. However, the statistical relevance of the selections doesn't determine the biological relevance, and particularly when genes are selected within a group of highly correlated variables or co-expressed genes. Common supervised learning methods consider that every gene can have an isolated action in the model which is not so much realistic. An observable biological phenomenum is the result of a set of reactions inside a complex system which makes genes interact with each other, and genes that have a common biological function tend to be co-expressed (correlation between expression variables). Then, in a second part, we are interested in gene co-expression networks, where genes are linked if they are co-expressed. More precisely, we aim to identify communities of co-expressed genes, and then to select the most relevant disease-related communities as well as the ''key-genes'' of these communities. It leads to a variety of biological interpretations, because a community of co-expressed genes is often associated with a specific biological function. We propose an original and efficient approach that permits to treat simultaneously the problem of modeling the gene co-expression network and the problem of detecting the communities in network. We put forward the performances of our approach by comparing it to the existing methods that are popular for analysing gene co-expression networks (WGCNA and spectral approaches). The last part presents the results produced by applying our proposed approach on a real-world data set. We obtain convincing and robust results that help us make more diverse biological interpretations than with results produced by common supervised learning methods.