Etude de la dynamique structurale du domaine de liaison au ligand de RXRα et implication de la phosphorylation dans la transcription

Structural dynamics of the ligand binding domain of RXRα and implication of phosphorylation in transcription

• Auteur / Autrice : Jérôme Eberhardt
• Direction : Roland Stote, Annick Dejaegere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Esther Kellenberger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roland Stote, Annick Dejaegere, Esther Kellenberger, Catherine Etchebest, Patrick Senet, Gilles Labesse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Etchebest, Patrick Senet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Récepteur des rétinoïdes X type alpha

Récepteurs

Rétinoïdes

Phosphorylation

Analyse conformationnelle

Transcription génétique

Complexes récepteur-ligand

Mots clés libres

Récepteur nucléaire

RXRα

Dynamique moléculaire

Phosphorylation

Carcinome hépatocellulaire

Réduction de la dimensionnalité

Nuclear receptor

RXRα

Molecular dynamics

Phosphorylation

Hepatocellular carcinoma

Dimensionality reduction

Résumé

De nombreuses études révèlent que le domaine de liaison au ligand de RXRα est très dynamique, même en présence d'un ligand agoniste. Nous avons utilisé les données expérimentales (HDX, RMN et X-ray) disponibles sur ce domaine pour mettre en place un protocole, basé sur la dynamique moléculaire accélérée, permettant d'explorer efficacement la dynamique conformationnelle du domaine de liaison au ligand de RXRα et de valider les ensembles conformationnels obtenus. Ce protocole a été appliqué pour analyser l'influence de la phosphorylation pSer260, située à proximité de la surface d'interaction avec les protéines coactivatrice et impliquée dans le développement de carcinomes hépatocellulaires, sur la structure de ce domaine et sa dynamique. Parallèlement, une méthode de réduction de la dimensionnalité a été développé afin d'analyser de longues trajectoires de dynamique moléculaire. Ainsi grâce à cette méthode, nous avons pu identifier plusieurs nouvelles conformations alternative stables du domaine de liaison au ligand de RXRα.

Many studies reveal that the ligand binding domain of RXRα is very dynamic, still even in a presence of an agonist ligand. Therefore, the availability of experimental data (HDX, NMR and X-ray) on the domain was used as a leverage in order to set up a protocol, based on accelerated molecular dynamics, to explore its conformational dynamic and to validate it. This protocol was applied to understand the influence of the pSer260 phosphorylation, closed to the binding surface of coactivator proteins and implied in the hepatocellular carcinoma growth, on its structure and its dynamic. At the same time, a dimensional reduction method was developed to analyse long molecular dynamic trajectories. Thus, with this approach, we identified a couple of new alternative and stable conformations of the ligand binding domain of RXRα.