Propriétés antiparasitaires des benzyl-ménadiones : étude de leur mécanisme d'action et de leur potentiel à bloquer la transmission des parasites du paludisme au moustique vecteur Anopheles gambiae

Antiparasitic benzyl-menadiones : a study of their mode of action and of their efficacy to block transmission of the malaria parasite to the Anopheles gambiae mosquito vector

• Auteur / Autrice : Alice-Anne Goetz
• Direction : Stéphanie Blandin, Élisabeth Davioud-Charvet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parasitologie et pharmacochimie antiparasitaire
• Date : Soutenance le 28/11/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Morlais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Blandin, Élisabeth Davioud-Charvet, Isabelle Morlais, Brigitte Meunier, Alain Lescure, Blandine Fayard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Morlais, Brigitte Meunier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Relations structure-activité

Chimie pharmaceutique

Antiparasitaires

Antipaludiques

Ménadione

Mots clés libres

3-benzyl-ménadiones substituées

Antipaludique

Bloqueurs de transmission

Plasmodium

A. gambiae

Substituted 3-benzyl-menadiones

Antimalarial

Transmission-blocking

Plasmodium

A. gambiae

Résumé

La plasmodione est une benzylmenadione (bMD) qui a été désignée comme inhibiteur subversif de flavoenzymes. Ces enzymes utilisent FAD comme co-facteur et sont impliquées dans de nombreux processus biologiques, et notamment dans le maintien de l’homéostasie redox par les systèmes thiorédoxine et glutathion. La plasmodione présente une forte activité contre P. falciparum in vitro, elle est actif sur tous les stades asexués, préférentiellement sur les stades anneaux, avec une vitesse d’élimination des parasites très rapide. Mon objectif a été de tester sa capacité à bloquer la transmission du parasite murin au moustique et de contribuer à déterminer son mode d’action. Pour ce faire, j’ai dans un premier temps mis au point de nouveaux protocoles. Mes résultats ont démontré que (i) la plasmodione réduit le développement du parasite in vivo et limite la transmission du parasite au moustique en agissant sur tous les stades parasitaires sexués infectieux pour le moustique ; (ii) qu’un dérivé de la même famille, plus soluble, est beaucoup plus efficace, notamment sur les stades sexués et la transmission ; (iii) que lorsqu’ils sont délivrés directement au moustique, il n’y a aucun effet du bleu de méthylène ou de la plasmodione sur la survie des moustique ; (iv) enfin en utilisant des parasites invalidés pour la GR, la GS, la γGCS ou la GluPho, mes résultats suggèrent que le modèle d’action proposé des bMDs est à revoir, et que d’autres flavoenzymes pourraient être la cible.

Plasmodione is a benzylmenadione, synthetized as a flavoenzyme inhibitor. These enzymes use FAD as a cofactor and are involved in numerous biologic processes, including the regulation of the redox equilibrium through thioredoxin and glutathione metabolisms. Plasmodione is very efficient in vitro against all stages of the human parasite P. falciparum, especially on ring stages, and is a fast killer. The aims of my PhD were to monitor the ability of Plasmodione to block parasite transmission to mosquitoes and to characterized its mode of action. For that, I had to implement new protocols. My results showed (i) that Plasmodione decrease both the parasite development in vivo and its transmission to mosquitoes while acting on every sexual stage infectious for the mosquito. (ii) A derivative from the same chemical family, more soluble, is more efficient than Plasmodione, especially on asexual stages and on transmission. (iii) When compounds are directly deliver into mosquitoes, neither methylene blue or Plasmodione have an effect on the survival. (iv) Finally, the use of knock out parasites for the GR, GS, γGCS or GluPho genes suggest that the proposed mode of action of the benzylmenadiones has to be corrected and other flavoenzymes could be targeted rather than GR.