Le récepteur de l’acide rétinoïque alpha (RAR-α) : nouveau rôle dans l’adhésion des fibroblastes

The retinoic acid receptor alpha (RARα) : new role in fibroblasts adhesion

• Auteur / Autrice : Dina Andriamoratsiresy
• Direction : Cécile Egly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/12/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Kieffer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Egly, Bruno Kieffer, Vincent Laudet, Muriel Le Romancer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Laudet, Muriel Le Romancer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Profilines

Régulation génétique

Cellules -- Adhésivité

Actine

Protéines du cytosquelette

Récepteurs

Trétinoïne

Mots clés libres

Récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR)

Profiline 2A

Dynamique du cytosquelette d’actine

Interaction protéique

Immunoprécipitation

Proximity ligation assay (PLA)

Immunofluorescence

Spectrométrie de masse

RNA-Seq

Transcription

Adhésion

Migration

Retinoic acid receptors (RAR)

Profilin 2a

Actin cytoskeleton dynamics

Protein interaction

Immunoprecipitation

Proximity ligation assay (PLA)

Immunofluorescence

Mass spectrometry

RNA-Seq

Transcription

Adhesion

Migration

Résumé

Les récepteurs de l’acide rétinoïque, RARα, β et γ sont des facteurs de transcription dépendants du ligand qui contrôlent l’expression de gènes spécifiques. Cependant, il s’avère depuis peu que les RAR ont aussi des effets non-transcriptionnels extranucléaires. Durant ma thèse, j’ai observé que (1) les fibroblastes invalidés pour tous les RAR ont un cytosquelette d’actine perturbé et ont perdu leurs propriétés d’adhésion (2) RARα interagit via son motif riche en proline N-terminal avec la profiline 2a (PFN2a) qui est un régulateur critique de l’élongation des filaments d’actine du cytosquelette. J’ai montré que : (1) Les RAR contrôlent la morphologie, l’adhésion et la migration des MEF via la régulation transcriptionnelle de l’expression de gènes codant pour des protéines d’adhésion (2) Dans le cytoplasme, RARα forme avec PFN2a des complexes dont le nombre contrôle le réseau d’actine et l’adhésion des MEF via un mécanisme non transcriptionnel. Ces observations mettent en exergue l’importance de la combinaison des effets génomiques et non-génomiques des RAR dans l’adhésion des cellules et ouvrent de nouvelles possibilités de dérégulation du fonctionnement des RAR dans certaines pathologies.

Retinoic acid receptors, RARα, β and γ are ligand-dependent transcription factors that control the expression of specific genes. However, growing evidence indicates that RARs also have extranuclear and non transcriptional effects. During my thesis, I observed that (1) fibroblasts invalidated for all RARs depict a disrupted actin cytoskeleton and have lost their adhesion properties (2) RARα interacts through its N-terminal proline rich motif with profilin2a (PFN2a) a critical regulator of actin filaments elongation. I have shown that: (1) RARs control the morphology, adhesion and migration of MEFs via controlling at the transcriptional level the expression of adhesion genes (2) In the cytosol, RARα forms complexes with PFN2a. The number of these complexes controls the actin network and the adhesion of MEFs via a non-transcriptional mechanism. These observations highlight the importance of the combined genomic and non-genomic effects of RARs in cell adhesion, and open new avenues for RARs deregulations in certain pathology.