Auteur / Autrice : | Meghna Kannan |
Direction : | Binnaz Yalcin, Alexandre Reymond |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 23/11/2016 |
Etablissement(s) : | Strasbourg en cotutelle avec UNIL - Université de Lausanne |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Ian R. Sanders |
Examinateurs / Examinatrices : Binnaz Yalcin, Alexandre Reymond, Ian R. Sanders, Bénédicte Durand, Christel Thauvin-Robinet, Claire Gavériaux-Ruff, Shilpi Minocha | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bénédicte Durand, Christel Thauvin-Robinet |
Résumé
Nos travaux sur 26 gènes de la famille des WDR a permis d’en identifier sept (Atg16l1, Coro1c, Dmxl2, Herc1, Kif21b, Wdr47, Wdr89) associés à des anomalies cérébrales majeures. Cette grande famille de protéines reste pourtant peu explorée quant à ses rôles dans le développement du système nerveux central. Nous avons choisi d’étudier WDR47, dont la fonction est totalement inconnue en dépit d’une très grande similarité structurale avec LIS1, protéine à l’origine de la lissencéphalie. En combinant trois modèles expérimentaux (souris, siRNA et levure), nous avons démontré que Wdr47 est essentiel pour la survie de l’organisme et est impliqué dans la coordination motrice et le maintien de l’homéostasie énergétique avec une origine probablement centrale. Au niveau cellulaire, Wdr47 assure un rôle clé dans la dynamique des microtubules et la stabilisation du cône de croissance au travers d’interaction protéiques avec Reelin et SCG10. En outre, Wdr47 est aussi impliqué dans la prolifération neuronale et la macroautophagie. Ces résultats ont permis d’établir un lien de causalité entre une duplication de 200 kb contenant Wdr47 et des troubles de coordination motrice et une obésité hyperphagique chez un jeune patient.