Décryptage du rôle de l'activation des récepteurs de TRAIL dans l'induction de l'apoptose ou de la signalisation de la survie au sein d'une même population de cellules cancéreuses

Role of TRAIL-receptors in apoptosis and nonapoptotic signaling in cancer cells populations undergoing fractional killing

• Auteur / Autrice : Yelyzaveta Shlyakhtina
• Direction : Hinrich Gronemeyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Catherine-Laure Tomasetto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hinrich Gronemeyer, Catherine-Laure Tomasetto, Peter Vandenabeele, Miguel Vicente Manzanares
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Peter Vandenabeele, Miguel Vicente Manzanares

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligand TRAIL

Dissertations universitaires

Récepteurs au TRAIL

Thérapeutique

Réversion tumorale

TNF (cytokines)

Apoptose

Anticancéreux

Mots clés libres

TRAIL

Apoptose

DISC

Mort cellulaire fractionnée

Récepteurs de mort

Cancer

TRAIL

Apoptosis

DISC

Fractional killing

Death receptors

Cancer

Résumé

TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) induit l’apoptose des cellules cancéreuses de manière sélective, tout en épargnant les cellules saines. TRAIL peut aussi activer des voies de signalisation de survie cellulaire dans des cellules cancéreuses résistantes à l’induction de la mort programmée après traitement. Les cellules cancéreuses que nous avons étudiées sont caractérisées par un phénotype de mort cellulaire fractionnée en réponse à TRAIL, c’est-à-dire que seule une fraction de la population meurt en présence de TRAIL, alors que l’autre fraction active la survie cellulaire. Lors de notre étude nous avons montré que les récepteurs de TRAIL jouent un rôle particulièrement important dans l’engagement de ces cellules vers l’une ou l’autre de ces voies. De telles recherches permettront de mieux appréhender la complexité de la signalisation TRAIL-dépendante, et de proposer des thérapies combinées qui réduiront la progression tumorale induite par TRAIL.

Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) gives a promise for cancer selective therapy as it exclusively induces apoptosis in tumor cells while sparing normal tissues. TRAIL also activates pro-survival pathways in cancer cells resistant to TRAIL-induced cell death. In this study we used clonal populations of cancer cells that respond in fractional killing upon TRAIL treatment: only a fraction of a clonal cancer cell population dies while another survives, activates non-apoptotic cascades and proliferates. We found that TRAIL receptors play an important role in the bifurcation of TRAIL signaling in populations of cancer cells that respond in fractional killing upon TRAIL challenge. These results will provide insights for evaluating whether combined therapies targeting components promoting the activation of pro-survival signaling would allow the use of rhTRAIL/DR5 agonistic antibodies to activate TRAIL-mediated killing while avoiding TRAIL-induced tumor progression.