Toxicité musculaire squelettique et statines : rôle des adaptations mitochondriales

Skeletal muscle toxicity and statins : role of mitochondrial adaptations

• Auteur / Autrice : François Singh
• Direction : Joffrey Zoll, Stephan Krähenbühl
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Morel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joffrey Zoll, Stephan Krähenbühl, Olivier Morel, Erich Gnaiger, Martin Flück, Éric Bruckert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Erich Gnaiger, Martin Flück, Éric Bruckert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie biochimique

Apoptose

Stress oxydatif

Mécanisme d'action

Statines

Inhibiteurs

Respiration mitochondriale

Troubles du métabolisme

Muscles striés

Mots clés libres

Statines

Mitochondrie

Muscle squelettique

Stress oxydant

Stress réducteur

Apoptose

Biogenèse mitochondriale

Statins

Mitochondria

Skeletal muscle

Oxidative stress

Reductive stress

Apoptosis

Mitochondrial biogenesis

Résumé

Bien que les statines forment la classe d'hypolipidémiants la plus utilisée, une toxicité musculaire a été reportée, pouvant ainsi provoquer l’apparition d’une myopathie. Dans la première partie, nous avons montré chez l’Homme et l’animal que les statines inhibent directement la chaine respiratoire mitochondriale, et induisent la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO), qui active les voies apoptotiques dans les muscles glycolytiques, alors que les muscles oxydatifs ne sont pas atteints. Nous avons ensuite montré in vitro que le stress réducteur peut engendrer une oxydation mitochondriale, pouvant conduire à une activation de la voie de biogenèse mitochondriale. De plus l’augmentation du contenu mitochondrial induite a permis de protéger les cellules contre l’apoptose induite par les statines. Enfin, nous avons montré in vivo que l’induction des voies de biogenèse mitochondriale est nécessaire à la tolérance des statines dans les muscles oxydatifs. En conclusion, le phénotype mitochondrial, tant au niveau quantitatif que qualitatif, semble être un facteur clé dans l’apparition de la myopathie aux statines.

Although statins are the most prescribed class of lipid-lowering agents, adverse muscular toxicity has been reported, which can lead to the appearance of a myopathy. In the first part, we showed in Humans and animals that statins inhibit directly the mitochondrial respiratory chain, and induce the production of reactive oxygen species (ROS), that trigger apoptotic pathways in glycolytic skeletal muscles, whereas oxidative muscles are not impaired. We then showed in vitro that reductive stress can provoke mitochondrial oxidation, that could lead to an activation of mitochondrial biogenesis pathways. Moreover, the consequent increase in mitochondrial content enabled to protect cells against statin-induced apoptosis. Finally, we showed in vivo that the induction of mitochondrial biogenesis is necessary for statin tolerance in oxidative skeletal muscles. In conclusion, mitochondrial phenotype, both quantitatively and qualitatively, seems to be a key factor in the appearance of statin myopathy.