Nouveaux rôles de l'apolipoprotéine E dans le cycle du virus de l'hépatite C : Docteur Jekyll ou Mister Hyde ?

New roles of apolipoprotein E in HCV life cycle : Doctor Jekyll or Mister Hyde?

• Auteur / Autrice : Émilie Crouchet
• Direction : Catherine Schuster
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie : aspects moléculaires et médicaux
• Date : Soutenance le 09/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions virus-hôte et maladies hépatiques (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Georgel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Roingeard, Sophie Clément Leboube

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps neutralisants

Virus -- Reproduction (biologie)

Lipides -- Métabolisme

Apolipoprotéine E

Pathogénicité

Virus de l'hépatite C

Mots clés libres

Virus de l’hépatite C

Apolipoprotéine E

HDL

ABCG1

Métabolisme des lipides

Anticorps neutralisants

Hepatitis C virus

Apolipoprotein E

HDL

ABCG1

Lipid metabolism

Neutralizing antibodies

Résumé

L’infection par le virus de l’hépatite C (HCV) est une cause majeure d’hépatite chronique, de cirrhose hépatique et ce carcinome hépatocellulaire dans le monde. La compréhension des relations entre le virus et sa cellule hôte, l’hépatocyte, est indispensable pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’un vaccin préventif. La particularité de ce virus est son lien étroit avec le métabolisme lipidique. Le virus circule dans le sang associé aux lipoprotéines, formant une lipo-viro-particule (LVP) infectieuse. L’apolipoprotéine E (apoE) est une protéine cellulaire faisant intégralement partie de la LVP. Elle joue un rôle majeur dans l’infection et à la production des particules virales. Durant ce travail de thèse, j’ai pu approfondir les connaissances sur le rôle d’apoE dans le cycle viral du HCV sous deux aspects très différents. D’une part, j’ai pu démontré que la forme libre d’apoE, non liée aux lipoprotéines, inhibe la réplication du HCV grâce à la régulation du métabolisme lipidique hépatique, en induisant un efflux de cholestérol ABCG1-dépendant. D’autre part, j’ai participé à une étude démontrant que l’apoE liée à la LVP contribue à l’échappement du virus au système immunitaire, en masquant les épitopes de la protéine virale E2 aux anticorps neutralisants. Ces études ont mis en évidence deux nouveaux rôles d’apoE dans la pathogenèse du HCV.

Hepatitis C virus (HCV) infection is a major cause of chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma worldwide. Understanding virus-host interactions in hepatocytes will contribute towards the development of new therapeutic strategies and a protective vaccine. HCV life cycle and the lipid metabolism are inextricably intertwined. A particular feature of this virus is that, in the blood, HCV virions are associated with lipoproteins, forming an infectious lipoviroparticle (LVP). Apolipoprotein E (apoE) is a key component of LVPs that plays an essential role in HCV entry and virions production. My PhD project entailed a more detailed dissection of apoE’s role in the HCV life cycle. I demonstrated that lipid-free apoE inhibits HCV replication by regulating the hepatic lipid metabolism via an ABCG1-dependent cholesterol efflux. Furthermore, I contributed to a study demonstrating that LVP-associated apoE helps the virus escape host immunity by blocking access of neutralizing antibodies to the viral glycoprotein E2. The work presented highlights two new roles of apoE in HCV pathogenesis