Etude du mécanisme d'action chez l'homme d'un peptide immunomodulateur de la maladie lupique

Study ot the mechanism of action in humans of an immunomodulator of lupus disease

• Auteur / Autrice : Maud Wilhelm
• Direction : Sylviane Muller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Susan Chan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathias Faure, Guido Valesini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes d'histocompatibilité de classe II

Dissertations universitaires

Immunomodulation

Médicaments protéiques

Autophagie

Aspect immunologique

Lupus érythémateux aigu disséminé

Mots clés libres

Lupus

Peptide P140

Autophagie

CMH-II

Plasmocytes

Lupus

P140 peptide

Autophagy

MHC-II

Plasma cells

Résumé

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie autoimmune systémique déclenchée par une combinaison de facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux. Il se caractérise notamment par la présence d’autoanticorps dirigés principalement contre des éléments nucléaires. Les traitements proposés aux patients sont essentiellement palliatifs et non curatifs et engendrent de nombreux effets secondaires indésirables. Des nouvelles stratégies thérapeutiques plus spécifiques sont basées sur l’utilisation de peptides dérivés d’autoantigènes. Le peptide P140, découvert au laboratoire, est un candidat prometteur dans ce domaine. Il correspond à la séquence 131-151 de la protéine splicéosomale U1-70K et est chimiquement phosphorylé sur le résidu sérine 140. Son administration à des souris lupiques MRL/lpr diminue la sévérité des symptômes sans effet immunosuppresseur. Il est actuellement évalué chez l’homme dans un essai clinique de phase III. Le mécanisme d’action du peptide P140 commence à être bien connu chez la souris lupique. Récemment, mon équipe à montré que le peptide P140 affecte directement ou indirectement deux formes d’autophagie, la macroautophagie et l’autophagie médiée par les chaperonnes (CMA). De plus, il réduit l’expression des molécules du CMH-II ce qui conduirait à une baisse de la présentation antigénique et à une diminution de l’activation des LT autoréactifs. Finalement, une baisse de la production des autoanticorps, notamment des anticorps reconnaissant l’ADN double brin est observée suite à l’injection du peptide aux souris. L’objectif de mon projet de thèse a été de consolider ces résultats et également d’étudier le mode d’action du peptide chez l’homme puisque ceci n’avait pas encore été fait. Nous avons démontré que comme chez la souris, le peptide P140 réduit l’expression des molécules du CMH-II à la surface des LB de patients lupiques. De plus, nous avons montré que plus le score d’activité de la maladie est élevé, plus l’effet du peptide sur l’expression du CMH-II est important. En revanche, bien que nous ayons confirmé la dérégulation de la macroautophagie dans les LT CD8+ de patients, le peptide P140 ne semble pas affecter ce processus cellulaire. Nous étudions actuellement l’effet du peptide sur la CMA. Enfin, nous avons montré que chez la souris MRL/lpr et chez l’homme, le peptide P140 réduit le nombre de plasmablastes. Cette altération de la différenciation des LB conduit à une baisse de la production des IgM et des IgG, ce qui explique son effet bénéfique sur la maladie lupique.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease triggered by genetic, hormonal and environmental factors. It is mainly characterized by the presence of autoantibodies directed against nuclear elements. Most of current treatments proposed to patients are palliative and not curative and lead to numerous side effects. New therapeutical strategies are based on the use of peptides derivated from autoantigens. The P140 peptide discovered in our laboratory is a promising candidate. It corresponds to the 131-151 sequence of the U1-70K spliceosomal protein and is phosphorylated on ser140 residue. Its administration to MRL/lpr lupus-prone mice reduces symptom severity without immunosuppressive effect. It is currently evaluated in phase III of clinical trial. The mechanism of action of P140 peptide has been mostly elucidated in lupus mice. Recently, my team has shown that P140 peptide affects direclty or indireclty macroautophagy and chaperone-mediated autophagy (CMA), two major forms of autophagy. Furthermore, it reduces the expression of MHC class II molecules, which leads to the decrease of antigenic peptide presentation and activation of autoreactive T cells. Finally, a reduction of autoantibodies levels against double stranded DNA is shown after P140 injection in mice. The aim of my thesis project was to consolidate these data and to study the mode of action of P140 in humans since this was not done until now. We have shown that like in lupus-prone mice, P140 peptide reduces expression of MHC-II molecules on the surface of B cells from SLE patients. Furthermore, we have demonstrated that higher the disease activity score was, higher the effect of P140 peptide was. Unfortunately, although we confirmed the dysregulation of macroautophagy in CD8+ T cells from SLE patients, P140 peptide does not seem to affect this cellular process. We are currently studying the effect of the peptide on CMA. Finally, we have shown that in both MRL/lpr mice and humans, P140 peptide reduces the number of plasmabasts. This alteration of B cell differentiation lead to the decrease of IgM and IgG production, thus explaining the P140’ benefical effect on the course of lupus disease.