Analyse mécanistique des traitements de la douleur neuropathique

Mechanistic analysis of treatments of neuropathic pain

• Auteur / Autrice : Mélanie Kremer
• Direction : Michel Barrot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 31/08/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Simonin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Bouhassira, Juan Antonio Mico

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chlorhydrate de duloxétine

Dissertations universitaires

Prégabaline

Antidépresseurs

Anticonvulsivants

Effets des médicaments

Récepteurs bêta-adrénergiques

Neuropharmacologie

Thérapeutique

Douleur de désafférentation

Mots clés libres

Douleur neuropathique

Duloxétine

Prégabaline

Récepteur δ des opioïdes

Récepteur β2-adrénergique

TNFɑ

Ganglion rachidien

Neuropathic pain

Duloxetine

Pregabalin

Opioid δ receptor

Adrenoceptor-β2

TNFɑ

Dorsal root ganglia

Résumé

La douleur neuropathique est due à une lésion ou une pathologie du système nerveux somatosensoriel. La prégabaline, un anticonvulsivant, et la duloxétine, un antidépresseur, sont des traitements de référence, efficaces chez un tiers des patients. Mieux comprendre leurs mécanismes d’action est crucial pour améliorer leur tolérance et leur efficacité. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique périphérique, nous montrons que : 1) la prégabaline, dont l’action est indépendante du système opioïdergique, agit sur la composante neuroimmunitaire périphérique de la douleur ; 2) la duloxétine agit via deux mécanismes indépendants, l’un central (contrôles descendants) pour un traitement aigu et l’autre périphérique (ganglion rachidien) pour un traitement chronique. Dans ce cas, l’analyse transcriptomique met en évidence une inhibition de l’inflammation neurogène. La comparaison des taux plasmatiques de duloxétine chez l’homme et chez la souris suggère une action périphérique chez l’homme.

Neuropathic pain is caused by a lesion or a disease of the somatosensory nervous system. Pregabalin, an anticonvulsant, and duloxetine, an antidepressant, are the standard treatments, effective in one-third of patients. A better understanding of their mechanisms of action is a crucial point to improve their tolerance and efficiency. By using a murine model of peripheral neuropathy, we have shown that : 1) pregabalin, whose effect is independent from the opioid system, acts on the peripheral neuroimmune component of pain ; 2) duloxetine acts via two independent mechanisms, one central (descending controls) for an acute treatment and the other peripheral (dorsal root ganglia) for a chronic treatment. In this case, transcriptomic analysis hightlights an inhibition of the neurogenic inflammation. Comparison of duloxetine plasmatic levels in humans and mice suggests a peripheral action in humans.