Voie de signalisation des androgènes, altérations génomiques et progression du cancer de la prostate

Androgen receptor signaling pathway, genomic alterations and prostate cancer progression

• Auteur / Autrice : Philippe Barthélémy
• Direction : Jocelyn Ceraline
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 01/06/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Guy Ayikoe Mensah-Nyagan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Virginie Vlaeminck-Guillem, Christiane Mougin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Caractère envahissant

Génomique

Néovascularisation

Récepteurs

Androgènes

Génétique moléculaire

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Hormonothérapie

Récepteur des androgènes

Mutations

Angiogenèse

Hétérogénéité tumorale

Prostate cancer

Androgen receptor

Hormone therapy

Mutations

Angiogenesis

Tumor heterogeneity

Résumé

La voie de signalisation du récepteur des androgènes (RA) reste une cible thérapeutique privilégiée dans les cancers de la prostate (CaP). Ce travail de thèse a abordé trois thématiques : 1) l’identification et l’étude fonctionnelle des mutations du RA, 2) l’étude du lien existant entre les RA tronqués, résultant de mutations non-sens, et l’angiogenèse tumorale et 3) l’étude exploratoire de l’hétérogénéité tumorale dans les CaP. Au cours de la 1e partie, nous avons identifié 90 mutations du RA à l’aide d’un test fonctionnel chez la levure et émis des hypothèses concernant leur implication dans de potentiels mécanismes de résistance à l’hormonothérapie (HT). La 2e partie nous a permis de montrer un lien entre les variants tronqués et l’expression du VEGF-A, médiateur principal de l’angiogenèse. Enfin dans la dernière partie nous avons étudié, par approche de séquençage à haut-débit, l’hétérogénéité tumorale en fonction du temps et du stade de la maladie. L’ensemble du travail a permis une meilleure connaissance des altérations de la voie de signalisation du RA, leur rôle dans les étapes clés de la progression tumorale et l’évolution des anomalies génomiques.

The androgen receptor signaling pathway (AR) remains a prime therapeutic target in prostate cancer (PCa). This work focused on three topics: 1) the identification of AR mutations and their functional impact, 2) the assessment of a link between the truncated AR, resulting from nonsense mutations and tumor angiogenesis and 3) an exploratory study of tumor heterogeneity in PCa. In the first part, we identified 90 AR mutations using a yeast-based functional assay and speculated about their involvement in potential mechanisms to hormone therapy (HT) resistance. In the second part we assessed a link between the truncated AR and the overexpression of VEGF-A, the main proangiogenic factor. In the last part we investigated the tumor heterogeneity within the primary tumor and metastasis using a whole exome sequencing approach. This work leads to a better knowledge of the AR signaling pathway alterations, their role in the key steps of tumor progression and the evolution of genomic abnormalities.