Caractérisation de nouveaux modulateurs mitochondriaux pour le développement de stratégies neuroprotectrices

Characterization of novel mitochondrial modulators for the development of neuroprotective strategies

• Auteur / Autrice : Imane Lejri
• Direction : Guy Ayikoe Mensah-Nyagan, Anne Eckert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/09/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Universität Basel
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-2023)
• Jury : Président / Présidente : André Dufour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Matthias Kirsch, Andreas Papassotiropoulos

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prégnanolone

Chez la personne âgée

Troubles du métabolisme

Hormones stéroides -- Récepteurs

Translocation (génétique)

Mitochondriopathies

Aspect moléculaire

Maladie d'Alzheimer

Mots clés libres

Allopregnanolone

Ligands TSPO

Mitochondrie

Neuroprotection

Maladie d’Alzheimer

Vieillissement

Allopregnanolone

TSPO ligands

Mitochondria

Neuroprotection

Alzheimer’s disease

Aging

Résumé

Ce travail de thèse a permis la caractérisation de deux familles de modulateurs mitochondriaux: les analogues de l’alloprégnanolone et les nouveaux ligands synthétiques de la protéine de translocation mitochondriale ou translocator protein (TSPO) impliquée dans la neurostéroidogenèse. Nos résultats clés ont montré que: i) in vitro, BR297, un analogue de l'alloprégnanolone atténue les déficits bioénergétiques liés à la maladie d'Alzheimer et présente un effet protecteur contre le stress oxydatif, en réduisant les espèces réactives de l'oxygène et la mort dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer, avec une plus grande efficacité comparé à l’allopregnanolone; ii) in vivo, premièrement l’effet protecteur de BR297 a été confirmé dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer en atténuant les déficits mitochondriaux,puis deuxièmement, BR297 et BR351 ont démontré des effets neuroprotecteurs sur les dysfonctionnements mitochondriaux liés à l'âge par l'amélioration de bioénergétique cellulaire et des activités des complexes mitochondriaux; et iii) in vitro, les ligands TSPO représentent des molécules prometteuses qui sont capables d'augmenter bioénergétique cellulaire avec des effets comparable ou plus important que des molécules de référence dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer.

This PhD work allowed the characterization of two families of mitochondrial modulators: novel analogues of allopregnanolone, and novel synthetic ligands of translocator protein (TSPO) implicated in the neurosteroidogenesis. Our key findings showed that: i) in vitro, BR297, an analog of allopregnanolone alleviated Alzheimer’s disease-related bioenergetics deficits and exhibited protective effects against oxidative stress by reducing reactive oxygen species and decreasing death in a cellular model of Alzheimer’s disease,with a higher effectiveness compared to allopregnanolone; ii) in vivo, firstly the protective effect of BR297 was confirmed in the transgenic Tg2576 mouse model by alleviating the mitochondrial deficits, secondly BR297and another analog BR351 demonstrated neuroprotective effects on age-related mitochondrial dysfunctions via enhancement of cellular bioenergetics and complex activities; and iii) in vitro, TSPO ligands represent promising molecules which are able to increase cellular bioenergetics with similar/ or higher effects compared to different reference molecules in a cellular model of Alzheimer’s disease.