Thèse soutenue

Synthèse de prodrogues d'inhibiteurs de la 1-désoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) : des agents antituberculeux potentiels

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Auteur / Autrice : Mathilde Munier
Direction : Catherine Grosdemange-BilliardMichel Rohmer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 07/07/2016
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
Jury : Président / Présidente : Marcel Hibert
Rapporteurs / Rapporteuses : Janine Cossy, Karine Alvarez

Résumé

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De nos jours la tuberculose est une des maladies les plus meurtrières au monde. Un problème majeur est que l’agent pathogène responsable de cette maladie (Mycobacterium tuberculosis) a développé des mécanismes de résistances envers les médicaments actuels. Il devient donc urgent de trouver d’autres cibles pour développer de nouveaux antituberculeux. La biosynthèse des isoprénoïdes pourrait en être une. Les précurseurs biologiques de tous les isoprénoïdes sont l’IPP et le DMAPP qui sont synthétisés selon deux voies. La voie du mévalonate, présente chez l’Homme et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) laquelle est présente chez M. tuberculosis et absente chez l’homme. La fosmidomycine et la fosfoxacine, deux inhibiteurs de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de la voie du MEP ne permet pas d’inhiber la croissance de la mycobactérie. Cela est dû à l’absence de pénétration de ces composés polaires au sein de la bactérie. Pour pallier à ces problèmes de biodisponibilité, nous avons synthétisé des prodrogues lipophiles de type cycloSaligényle et arylphosphoramidate d’inhibiteurs de la DXR. Certains composés sont inhibent la croissance d’une mycobactérie non-pathogène, Mycobacterium smegmatis.