Développement de méthodes d’émulsification microfluidique et basse énergie pour la production de nanovecteurs monodisperses de morphologies complexes : application à l’encapsulation d’un principe actif ou d’un agent de contraste

Development of microfluidic and low-energy emulsification methods for the production of monodisperse morphologically-complex nanocarriers : application to drug and contrast agent encapsulation

• Auteur / Autrice : Shukai Ding
• Direction : Christophe Alexandre Serra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie-physique (Strasbourg ; 1994-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Sadron (Strasbourg ; 1985-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry F. Vandamme
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Guo Hua Hu, Eric Allémann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Émulsions

Encapsulation (chimie)

Vecteurs de médicaments

Produits de contraste

Microfluidique

Mots clés libres

Microfluidique

Émulsification spontanée

Nanoprécipitation

Nanoémulsification

Nanoparticules polymères

Nanoémulsions doubles

Nanogels

Délivrance de principe actifs

Agent de contraste

Microfluidics

Spontaneous emulsification

Nanoprecipitation

Nanoemulsification

Polymeric nanoparticles

Nano double emulsions

Nanogels

Drug delivery

Contrast agent

Résumé

L’objectif de ce travail fut de développer et d’appliquer des technologies avancées de mélange et d’émulsification pour la préparation de nanovecteurs de morphologies complexes potentiellement utilisables en tant que produits pharmaceutiques. Premièrement, un procédé de nanoprécipitation assisté par micromélangeur fut utilisé pour obtenir et contrôler la taille de nanoparticules de PMMA chargées en Kétoprofène (100-200 nm). Combiné avec un appareil de séchage par pulvérisation, des nanoparticules sèches purent être obtenues dont les propriétés physico-chimiques furent proches de celles des particules non séchées. Ce microprocédé de nanoprécipitation permit également d’encapsuler des nanoparticules d’oxyde de fer (6 nm) dans des nanoparticules de PMMA de 200 nm avec une fraction massique de 60%. Pour augmenter la fraction solide de ces nanosuspensions et obtenir des particules sphériques de tailles plus petites (100 nm), une méthode de nanoémulsification basée sur un fort écoulement élongationnel fut employée. Deuxièmement, des émulsions et nanohydrogels doubles encapsulant un médicament hydrophile modèle dans leur cœur aqueux furent obtenus par couplage d’un microfluidiseur commercial pour l’obtention de l’émulsion primaire et d’une méthode d’émulsification basse énergie (émulsification spontanée) pour la double émulsification. La taille des nanovecteurs doubles a pu être variée grâce au rapport massique surfactant/huile (SOR) dans la gamme 80-80 nm. La colocation de deux sondes fluorescentes, placées dans le cœur et dans l’écorce, a pu être confirmée par microscopie confocale en fluorescence. La méthode d’émulsification spontanée fut également employée pour produire des nanolipogels (60 nm) chargées ou non de nanoparticules d’oxyde de fer et d’or (6 nm).

The aim of this work was to develop and apply advanced technologies in mixing and emulsification for the preparation of morphologically-complex nanocarriers for potential uses in pharmaceutics. Firstly, a micromixer- assisted nanoprecipitation process was used to get and to easily tune the size of Ketoprofen-loaded PMMA nanoparticles (100-200 nm). Combined with a commercial spray dryer, dry-state drug-loaded polymeric nanoparticles (NPs), which main physicochemical properties were close to those of non spray-dried NPs, were successfully produced. This nanoprecipitation microprocess also allowed encapsulating 6 nm iron oxide NPs into 200 nm PMMA nanoparticles with a weight ratio of 60%. To increase the solid content of the above nanosuspension and get spherical polymeric NPs of smaller sizes (100 nm), an elongational-flow nanoemulsification method was used. Secondly, double nanoemulsions/nanohydrogels encapsulating a hydrophilic model drug in the aqueous core droplets/hydrogel were obtained by the combination of a commercial microfluidizer for the primary emulsion and a low energy emulsification method (spontaneous emulsification) for the double emulsification. The size of the double nanocarriers was varied by means of the surfactant to oil ratio (SOR) in the range 80 to 180 nm. Colocation of two fluorescent probes located in the core and in the shell was confirmed by fluorescence confocal microscopy. The spontaneous emulsification method was also employed to produce nanolipogels whose size could be tuned down to 60 nm. These nanolipogels were also loaded with iron oxide nanoparticles (6 nm) or gold nanoparticles (6 nm).