Analyse intégrative de données génomiques et pharmacologiques pour une meilleure prédiction de la réponse aux médicaments anti-cancer

Integrated analysis of genomic and pharmacological data to better predict anti-cancer drug response

• Auteur / Autrice : Yu Fu
• Direction : Fabrice André, Céline Lefebvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/12/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Florence D'Alché-Buc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice André, Céline Lefebvre, Florence D'Alché-Buc, Jean-Philippe Vert, Christophe Ambroise, Emmanuel Barillot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Philippe Vert, Christophe Ambroise

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine personnalisée

Modèles mathématiques

Génomique

Mots clés libres

Génomique

Modelisation

Prédiction

Médecine personnalisée

Genomics

Modeling

Prediction

Personalised medicine

Résumé

Analyse intégrative de données génomiques et pharmacologiques pour améliorer la prédiction de la réponse aux thérapies cibléesL'utilisation de thérapies ciblées dans le contexte de la médecine personnalisée du cancer a permis d’améliorer le traitement des patients dans différents types de cancer. Cependant, alors que la décision thérapeutique est basée sur une unique altération moléculaire (par exemple une mutation ou un changement du nombre de copies d’un gène), les tumeurs montrent différents degrés de réponse. Dans cette thèse, nous démontrons que la décision thérapeutique basée sur une unique altération n’est pas optimale et nous proposons un modèle mathématique intégrant des données génomiques et pharmacologiques pour identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique. Le modèle a été construit à partir de deux bases de données de lignées cellulaires (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) et validé avec des données de lignées et des données cliniques. De plus, nous avons également développé une nouvelle méthode pour améliorer la détection des mutations somatiques à partir de données de séquençage d'exomes complets et proposons un nouvel outil, cmDetect, disponible gratuitement pour la communauté scientifique.

Integrated analysis of genomic and pharmacological data to better predict the response to targeted therapiesThe use of targeted therapies in the context of cancer personalized medicine has shown great improvement of patients’ treatment in different cancer types. However, while the therapeutic decision is based on a single molecular alteration (for example a mutation or a gene copy number change), tumors will show different degrees of response. In this thesis, we demonstrate that a therapeutic decision based on a unique alteration is not optimal and we propose a mathematical model integrating genomic and pharmacological data to identify new single predictive biomarkers as well as combinations of biomarkers of therapy response. The model was trained using two public large-scale cell line data sets (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) and validated with cell line and clinical data. Additionally, we also developed a new method for improving the detection of somatic mutations using whole exome sequencing data and propose a new tool, cmDetect, freely available to the scientific community.