Étude théorique de peptides amyloidogènes : Ensemble conformationnel, oligomérisation et inhibition par des ligands peptidomimétiques
Auteur / Autrice : | Thi Thuy Linh Tran |
Direction : | Tâp Ha Duong |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie thérapeutique |
Date : | Soutenance le 15/12/2016 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Daniel Borgis |
Examinateurs / Examinatrices : Tâp Ha Duong, Daniel Borgis, Phuong Nguyen, Roland Stote | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Phuong Nguyen, Roland Stote |
Mots clés
Résumé
De nombreuses protéines associées aux maladies neurodégénératives humaines sont intrinsèquement désordonnées. Ce sont des protéines qui sont dépourvues de structure tertiaire ou secondaire stable dans des conditions physiologiques. Plus précisément, les protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs) subissent diverses changements conformationnels entre la pelote aléatoire, des conformations hélicoïdales et des structures en feuillet-β, ces deux dernières étant généralement impliquées dans la reconnaissance protéine-protéine. Parmi une vingtaine de peptides amyloïdogènes connus liés aux maladies dégénératives humaines, notre étude porte sur deux protéines désordonnées: le peptide Amyloïde-β (Aβ) associé à la maladie d'Alzheimer et l'Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) impliqué dans le diabète de type II. Aβ possède deux alloformes courants de 40 et 42 résidus, tandis que IAPP est une hormone peptidique de 37 résidus. Les agrégats de Aβ sont toxiques pour les cellules du cerveau, tandis que la fibrillisation de IAPP affecte les cellules-β du pancréas. Le mécanisme d'agrégation de ces deux peptides reste encore mal connu, mais il a été proposé qu’en solution, ces peptides visitent différentes conformations, l'une d'entre elles étant riche en feuillets-β. Cela conduirait à l’oligomérisation de ces peptides, par le biais d’interactions feuillet-β / feuillet-β et, éventuellement, à la formation de fibrilles. Le but de notre étude est de mieux caractériser la dynamique conformationnelle de ces deux peptides, dans leur forme monomérique et oligomérique. Comprendre les premières étapes de leur agrégation est crucial pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques efficaces contre ces protéines amyloïdes.