TLR2 / 1 Orchestrent la réponse de les cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines à les bactéries Gram +

TLR2/1 Orchestrate Human Plasmacytoid Dendritic Cells Response to Gram+ Bacteria

• Auteur / Autrice : Salvatore Raieli
• Direction : Vassili Soumelis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 05/12/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Chaput-Gras
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vassili Soumelis, Nathalie Chaput-Gras, Régis Josien, Lionel Poulin, Jean-Philippe Herbeuval
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Régis Josien, Lionel Poulin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Bactéries Gram positives

Récepteurs de type Toll

Mots clés libres

Humain

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes

Les bactéries gram-Positives

Toll like receptors

Détection innée

Human

Plasmacytoid dendritic cells

Toll like receptors

GRAM positive bacteria

Innate sensing

Résumé

Les maladies infectieuses dues aux bactéries Gram + sont causes de mortalité importante à travers le monde, et de récentes études ont mis en évidence le rôle pathologique de l’interféron de type I (I IFN) dans ces maladies. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) produisent des quantités importantes d’IFN de type I suite à la détection de virus. Des données récentes suggèrent que les pDC humaines pourraient également détecter des bactéries, mais les récepteurs impliqués restent inconnus. Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé l’expression des récepteurs TLR2 / 1 par les pDC. Ces deux récepteurs permettent aux pDC de détecter les lipoprotéines bactériennes. Je montre que les pDC répondent aux bactéries Gram + (M. tuberculosis, S. aureus et L. monocytogenes) par la voie TLR2 / 1. Mon travail a montré que les pDC primaires humaines expriment TLR1 et TLR2 à la fois au niveau de l'ARNm et au niveau protéique. En réponse aux lipoprotéines bactériennes, la régulation des molécules costimulatrices par les pDCs est TLR1-dépendante tandis que la sécrétion d’I-IFN est TLR2-dépendante. De plus, TLR2 et TLR1 jouent des rôles distincts au cours du priming des cellules T CD4+ naïves par les pDCs, induisant une prolifération et différentiation en sous-populations Th1 / Th2 / Treg. Je démontre en outre que ces différences reposent sur les voies de signalisation distinctes de ces deux TLR. Ce travail de thèse pose ainsi les bases pour l’exploration du rôle des pDC dans les infections bactériennes humaines.

Infections by Gram+ bacteria are worldwide life-threatening diseases where new studies are highlighting the pathological role of Type I interferon (I IFN). Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the main source of Type I IFN following viral sensing. Recent evidence suggests that human pDCs might sense bacteria. The receptors mediating bacterial sensing in pDCs are not known. During my thesis, I focused on the characterization of pDCs TLR2/1 receptors expression. These two receptors allow pDCs to sense Gram+ bacterial lipoproteins. My work showed that human primary pDCs express TLR1 and TLR2 at the mRNA and protein level. I show that pDCs respond to the Gram+ bacteria M. tuberculosis, S. aureus and L. monocytogenes through TLR2/1 pathway. In human primary pDC, I found that in response to bacterial lipoproteins up-regulation of costimulatory molecules is TLR1-dependent while IFN-I secretion is TLR2-dependent. TLR2 and TLR1 signalling play a different role in the pDCs priming of naïve CD4+ T-cells, inducing proliferation and differentiation to TH1/TH2/Treg subsets. I further demonstrate that these differences rely on the diverse signaling pathway activated by the two TLRs. This work provides the rationale to explore pDCs activity in human bacterial infection.