Thèse soutenue

Caractérisation de nouveaux médicaments anticancéreux ciblant mitochondrial complexe I

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Auteur / Autrice : Valentina Sica
Direction : Guido Kroemer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 16/09/2016
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Pascal Ferré
Examinateurs / Examinatrices : Guido Kroemer, Pascal Ferré, Jose Manuel Fuentes Rodriguez, Catherine Brenner-Jan
Rapporteur / Rapporteuse : Jose Manuel Fuentes Rodriguez

Résumé

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Dans le cadre d'un projet visant à développer des agents ciblant spécifiquement le facteur HIF1alpha inductible par l'hypoxie, BAYER Pharmaceuticals a identifié de façon inattendue de nouveaux inhibiteurs du complexe I, impliqué dans la respiration mitochondriale, qui étaient capables de tuer les cellules cancéreuses hypoxiques in vitro et in vivo. Lors de la modification d'un composé principal plusieurs dérivés ayant des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques favorables ont été identifiés. Ces composés de deuxième génération comprennent BAY87-2243 (B87), que j'ai étudié au cours de mon travail de thèse. Au cours de ces dix dernières années, les mitochondries ont attiré une attention sans précédent en tant que cibles pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux avec des applications cliniques. Ainsi, il est apparu important de caractériser les effets antinéoplasiques potentiels de B87 en détail. Mon premier objectif était de tester B87 in vitro, afin de déterminer les conditions dans lesquelles B87 pourrait inhiber la prolifération ou réduire la viabilité des cellules transformées. Dans des conditions de culture standard (disponibilité en nutriments et en oxygène normale), B87 limite la prolifération de plusieurs lignées cellulaires de cancer humain (y compris du carcinome du poumon non à petites cellules H460 et des cellules de carcinome colorectal HCT116), mais ne favorise pas la mort cellulaire. Ensuite, j'ai testé les effets anti-prolifératifs et cytotoxiques de B87 en combinaison avec des médicaments anticancéreux actuellement employés ou molécules naturelles avec des effets antinéoplasiques putatifs. Dans ce contexte, j'ai identifié un fort effet de synergie entre B87 et l'alpha-ketoglutarate (alphaKG), centrale intermédiaire du cycle de Krebs. Pour caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents d'une telle synergie, j'ai étudié la capacité de B87 en association avec l’alphaKG à moduler les grandes voies cellulaires bioénergétiques par l’analyse de flux extracellulaires et par spectrométrie de masse. Dans les cellules HCT116 et H460, l'administration combinée de B87 et alphaKG inhibe non seulement la respiration mitochondriale (comme observé avec l’action de B87 seule), mais aussi la glycolyse, en favorisant par conséquent une baisse létale des taux d'ATP et de glucose-6-phosphate. La combinaison de faibles doses de B87 avec l’alphaKG a également exercée des effets antinéoplasiques robustes in vivo. En conclusion, l’alphaKG s’avère augmenter les effets anticancéreux de B87 in vitro et in vivo, lors de la mise en place d'une crise bioénergétique létale dans les cellules malignes.