Analyse du mécanisme et moment de la transmission mère-enfant du VIH par des approches fondées sur des modèles intégrant des données historiques

The Mechanisms And Timing Of Mother To Child Transmission Of HIV Using Model Based Approaches Integrating Prior Information From Historical Data

• Auteur / Autrice : Patumrat Sripan
• Direction : Marc Lallemant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - biostatistiques
• Date : Soutenance le 28/04/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE) en cotutelle avec Mahāwitthayālai Kasētsāt (Thaïlande)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et évaluations thérapeutiques chez l'enfant et la femme enceinte (Paris ; 2014 -....) - Prévention et traitement de l’infection à VIH et des cancers associés à des infections virales en Asie du Sud-Est (Thaïlande)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Chatchai Pesee
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Lallemant, Chatchai Pesee, Stanislas Grassin Delyle, Jeerayut Chaijaruwanich, Lily Ingsrisawang, Jean Bouyer, Jaranit Kaewkungwal
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stanislas Grassin Delyle, Jeerayut Chaijaruwanich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transmission verticale de maladie infectieuse

Statistique bayésienne

Modèles non linéaires (statistique)

Infections à VIH

Mots clés libres

Transmission mère-enfant du VIH

Modèle non lineaire mixte

Analyse Bayesienne

Thaïlande

Mother to Child Transmission of HIV

Nonlinear mixed model

Bayesian analysis

Thailand

Résumé

Grâce aux combinaison d’antirétroviraux (ART), le taux de transmission mère-enfant (TME) du Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH est maintenant réduit à moins de 1%. Des progrès restent néanmoins à faire, en particuliers chez les femmes débutant tardivement leurs consultations prénatales. Mais l’évaluation de nouvelles stratégies ART pour la prévention de la TME (PTME) devient de plus en plus complexe à cause des exigences statistiques liées au fait que les transmissions sont rares. Dés lors, il devient crucial de modéliser l’efficacité des ART sur la charge virale (CV) et la transmission. Dans cette thèse, nous modélisons les mécanismes et le moment de la TME du VIH en utilisant des modèles mixtes. Les données proviennent de 4 études de prévention périnatales du VIH en Thaïlande (PHPT-1, PHPT-2, PHPT-5 1st phase et PHPT-5 2nd phase), une base de données historiques de qualité, collectées de 1996 à 2015, où différentes prophylaxies ART ont été prescrites à plus de 4000 femmes enceintes pendant des durées variables: Zidovudine (ZDV) seule; ZDV + une dose unique de nevirapine périnatale (sdNVP); ZDV+lopinavir/ritonavir (LPV/r) ou ZDV+LPV/r+lamivudine (3TC). Les modèles développés apportent un éclairage sur les mécanismes et le moment de la PTME ainsi que sur le rôle respectif de différents ART sur la réduction de la CV et sur leur contribution à la prophylaxie pre/post exposition. Partant de ces connaissances, une approche bayésienne est appliquée à une étude de cas (essai de supériorité dans le contexte d’un événement rare comme la TME du VIH) afin d’améliorer la puissance statistique tout en limitant la taille de l’échantillon, et comparée à une approche fréquentiste.

Nowadays, with the use of highly efficacious antiretroviral (ART) combination, the rate of mother-to-child transmission (MTCT) of Human Immunodeficiency Virus (HIV) is reduced to less than 1%. However, there are still some gaps to be filled, especially in women who initiate antenatal prophylaxis late. The evaluation of new ART strategies or drug combinations for the prevention of MTCT (PMTCT) of HIV becomes more difficult in view of the statistical requirements in case of rare outcomes. Therefore modeling the impact of ART on maternal viral load (VL) and transmission rate is increasingly important. In this thesis, the mechanisms and timing of MTCT of HIV were investigated using mixed model approaches. Data were derived from four perinatal HIV prevention studies in Thailand (PHPT-1, PHPT-2, PHPT-5 1st phase and PHPT-5 2nd phase), a unique set of quality historical data, consistently collected from 1996 to 2015, in which different ART prophylaxis regimens were provided to more than 4000 HIV-infected pregnant women for varying durations: Zidovudine (ZDV) alone; ZDV plus perinatal single dose nevirapine; ZDV+lopinavir/ritonavir (LPV/r) or ZDV+LPV/r+lamivudine. The developed models provide insights on the mechanisms and timing of PMTCT as well as on the respective role of different ARTs on the maternal VL reduction and in turn on their contribution to pre/post-exposure prophylaxis in MTCT of HIV. With this prior knowledge, a Bayesian design is applied to a case study, a trial aimed at evaluating treatment superiority in the context of rare outcomes such as MTCT of HIV, to improve the statistical power –while limiting sample size— and compared to a frequentist design.