Développements précliniques de nouveaux outils utilisant les ultrasons transcraniens guidés par IRM haut champ pour la délivrance de médicaments dans le cerveau et la stimulation non invasive de circuits neuronaux

par Rémi Magnin

Thèse de doctorat en Imagerie et physique médicale

Sous la direction de Denis Le Bihan.

Le président du jury était Luc Darrasse.

Le jury était composé de Denis Le Bihan, Luc Darrasse, Bruno Quesson, Ayache Bouakaz, François Berger, Benoît Larrat, Erik Dumont.

Les rapporteurs étaient Bruno Quesson, Ayache Bouakaz.


  • Résumé

    La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) représente aujourd’hui un obstacle majeur pour le développement de nouveaux traitements des pathologies cérébrales puisqu’elle empêche le passage de la majorité des agents thérapeutiques vers le cerveau. Afin de contourner cet obstacle, une technique proposée dans les années 2000 a montré son potentiel pour perméabiliser la BHE de façon non-invasive, locale et transitoire grâce à l’utilisation conjointe de microbulles circulantes et d’ultrasons focalisés, permettant une augmentation significative de la quantité de molécules délivrée aux tissus cérébraux. Ce protocole peut néanmoins présenter des risques (œdèmes, micro-hémorragies) qu’il est possible de maîtriser grâce à un bon contrôle du faisceau acoustique. A ce titre, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) représente un outil de choix permettant à la fois de planifier la procédure, puis de la suivre et enfin d’étudier ses effets grâce à l’utilisation d’agents de contraste et de séquences d’imagerie quantitative (relaxométrie T1 / T2). Durant cette thèse, nous avons développé de nouveaux outils permettant l’étude de la perméabilisation de la BHE chez le rongeur. Dans un premier temps, nous avons développé et validé un système motorisé compatible IRM, permettant de déplacer le transducteur ultrasonore à l’intérieur d’un scanner préclinique à 7T, avec un rétro-contrôle en temps réel du faisceau ultrasonore sur la base des images IRM de la force de radiation acoustique (MR-ARFI). Nous avons montré que ce dispositif permettait de réaliser l’ensemble du protocole de perméabilisation de BHE guidé par IRM en choisissant la structure anatomique à traiter de façon reproductible. Nous avons également montré qu’il pouvait être utilisé pour délivrer des molécules sur des régions étendues du cerveau selon des trajectoires arbitrairement programmées. Dans une seconde partie de cette thèse, nous avons réalisé plusieurs études en vue d’étudier l’innocuité de la technique. Nous avons mis en évidence l’influence de certains paramètres acoustiques sur l’efficacité du protocole (pression acoustique, temps de cycle), puis nous avons réalisé une étude histologique des dommages engendrés par une perméabilisation chez des animaux sains pour plusieurs pressions acoustiques, entre 0 et 14 jours post-ultrasons. Enfin, dans une troisième partie, nous avons étudié la diffusion de différents agents de contraste paramagnétiques dans les tissus cérébraux suivant une perméabilisation focale de la BHE. Nous avons montré que cette technique permettait d’obtenir des mesures précises de la tortuosité des tissus cérébraux de façon non-invasive et que cette tortuosité n’était pas modifiée par les ultrasons, contrairement à ce qui est observé suite à une injection intracérébrale.

  • Titre traduit

    Development of preclinical tool using transcranial ultrasound under high field MR-guidance for drug delivery to the brain and non-invasive neurostimulation


  • Résumé

    By preventing most of the molecules from penetrating the brain in sufficient quantitiy, the Blood Brain Barrier represents a major obstacle for the development of new therapeutic drugs for brain diseases. A new technique introduced in the early 2000’s combining focused ultrasound and circulating microbubbles has however shown promising results, allowing to induce a local and transient permeabilization of the BBB in a non-invasive manner, thus significantly improving the amount of drugs delivered to the Central Nervous System (CNS). However, this protocol may present some risks (oedema, small hemorrages) which can be avoided by a good control of the acoustic beam properties. To do so, Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a very useful tool since it allows planning, monitoring and following the permeabilization effects by using MRI contrast agents and quantitative imaging sequences (T1/T2 relaxometry). During this PhD, we worked on developing new tools for the study of ultrasound induced BBB permeabilization in rodents. The first part of this work consisted in developing a MR compatible motorized device, allowing the displacment of the ultrasound transducer within a 7T preclinic MRI scanner, with a realtime feedback on the acoustic beam position thanks to MR Acoustic Radiation Force Imaging (MR-ARFI). We have shown that this system allowed performing a full BBB permeabilization protocol under MR-guidance, with an accurate and reproducible choice of the targeted anatomical structure. This system was also used to deliver drugs along arbitrary trajectories over extended regions of the brain. Another part of the work was dedicated to study and improve the safety of the procedure. The influence of different acoustic parameters (acoustic pressure, duty cycle) on the permeabilization efficacy was studied, as well as histologic investigations of short and mid-term effects of BBB permeabilization for different acoustic pressures on healthy rats. Finally, we investigated the diffusion process of contrast agents within the brain tissues following BBB permeabilization. We have shown that this technique allowed accurate measurements of brain tissues tortuosity in a non-invasive way, and found that the tortuosity was not modified by the ultrasound application.


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