Impact de la galectine-9 exogène sur les lymphocytes T humains et caractérisation de nouveaux anticorps monoclonaux à visée thérapeutique
Auteur / Autrice : | Claire Lhuillier |
Direction : | Pierre Busson, Ming Wei |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 12/02/2016 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Signalisation, noyaux et innovations en cancérologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2002-2019) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Éric Solary |
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Busson, Ming Wei, Éric Solary, Catherine Sautès-Fridman, Pierre Van der Bruggen, Nadirah Delhem, Corinne Tanchot | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Sautès-Fridman, Pierre Van der Bruggen |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La galectine-9 (gal-9) est une lectine multifonctionnelle se liant à des glycoprotéines ou des glycolipides possédant des liaisons β-galactosides. Elle est impliquée dans plusieurs pathologies telles que le carcinome nasopharyngé associé au virus d’Epstein-Barr ou les infections chroniques par les virus des hépatites B et C.La gal-9 possède une activité immunosuppressive prédominante liée notamment à une stimulation de l’expansion et de l’activation des lymphocytes T (LTs) régulateurs. Ses effets sur les LTs conventionnels sont plus complexes : elle induit un phénomène d’apoptose précoce dans une fraction des LTs conventionnels mais aussi une activation et une prolifération dans une autre fraction incluant des LTs CD4+ Th1. D’où la nécessité d’explorer les événements de signalisation déclenchés par la gal-9 exogène dans les LTs humains.Notre recherche a été centrée sur des LTs CD4+ humains provenant de lignées leucémiques ou de PBMCs. Nos résultats montrent que le complexe TCR-CD3 et la kinase Lck sont requis pour la mobilisation de Ca2+ et la production de cytokines dont l’expression est induite en aval par la gal-9 (IL-2 et IFN-γ). A l’inverse, l’apoptose déclenchée par la gal-9 n’est pas réduite lorsque les cellules sont invalidées pour l’un de ces composants. Ces données indiquent que la gal-9 agit sur les LTs par deux voies de signalisation distinctes: l’une mimant l’activation classique du TCR avec une contribution majeure des éléments proximaux du complexe TCR, notamment Lck, et l’autre qui aboutit à l’apoptose des cellules et qui est indépendante de ce complexe.Parallèlement à ce volet fondamental de notre recherche, nous avons caractérisé de nouveaux anticorps monoclonaux (AcM) dirigés contre la gal-9. Ceux-ci neutralisent certains effets de la gal-9 sur les LTs humains tels que l’apoptose. Nous avons défini certaines propriétés immunochimiques de nos AcM en vue de leur utilisation potentielle en thérapeutique. Nous pensons que ces travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches dans le champ actuellement en pleine expansion des thérapeutiques qui visent à une restauration de la réponse immunitaire anti-tumorale.