Rôle de l'interaction entre le tissu adipeux et le cœur dans un contexte de vieillissement chronologique et prématuré

Role of crosstalk between adipose tissue and heart in the context of chronological and premature aging

• Auteur / Autrice : Thaïs Delmont
• Direction : Geneviève Derumeaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 05/12/2025
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe DERUMEAUX - Sénescence, métabolisme et maladies cardiovasculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Christian Boitard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Geneviève Derumeaux, Christian Boitard, Hélène Thibault, Monique Bernard, Laurianne Bonnet, Claire Arnaud, Mathieu Cinato
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Thibault, Monique Bernard
• DOI : 10.70675/a5957d4cz357ez4f46zba48zffa81f6975f4

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiopathies

Obésité

Mots clés libres

Maladie cardiaque

Vieillissement

Obesité

Cardiac diseases

Aging

Obesity

Résumé

Contexte : Le vieillissement et l’obésité contribuent tous deux à l’apparition de troubles métaboliques et de maladies cardiovasculaires. Il n’a pas encore été démontré si le vieillissement aggrave les altérations cardiaques liées à l’obésité induite par un régime riche en graisses (HFD) dans un modèle murin. De plus, l’effet bénéfique d’une perte de poids induite par un changement de régime (SD), avec un retour à un régime contrôle (CD) après induction de l’obésité par HFD, a été démontré sur le remodelage et la fonction cardiaque chez des souris jeunes, mais pas chez des souris âgées.Objectif : Notre objectif était d’abord d’évaluer l’impact du régime HFD chez des souris âgées et d’étudier la réversibilité des altérations cardiaques induites par le HFD via le SD chez des souris jeunes et âgées.Méthode : Des souris mâles âgées de 2, 5 et 12 mois au départ ont été nourries soit avec un CD, soit avec un HFD (60 % de lipides + 5 % de sucrose) pendant 5 mois. Un sous-groupe de souris nourries en HFD a ensuite subi un changement de régime vers le CD pendant les 2 derniers mois (groupe SD). Nous avons évalué les paramètres métaboliques (tolérance au glucose et à l’insuline, HOMA-IR), le remodelage du tissu adipeux (taille des adipocytes, fibrose, marqueurs de sénescence) et la structure et la fonction cardiaques par échocardiographie [fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), strain rate (SR), épaisseur relative de la paroi (RWT) et indice de masse ventriculaire gauche (LVMI)]. Des analyses histologiques et moléculaires ont été réalisées pour évaluer l’hypertrophie cardiaque et la sénescence (p21, gènes liés au SASP).Résultats : Le vieillissement seul a augmenté le poids corporel, l’adiposité et l’hypertrophie cardiaque, et a altéré la contractilité myocardique (SR), sans affecter la FEVG. Le HFD a induit des augmentations similaires du poids corporel et de l’adiposité dans tous les groupes d’âge, accompagnées d’une hypertrophie des adipocytes et d’une élévation des marqueurs de sénescence dans le eWAT et le iWAT. Le remodelage cardiaque sous HFD comprenait une réduction du SR et une augmentation du RWT et du LVMI, avec des effets additifs du vieillissement et du régime. Le SD a entraîné une perte de poids comparable et une amélioration métabolique partielle à tous les âges. Chez les souris jeunes et adultes, le SD a amélioré la fonction cardiaque et réduit les marqueurs de sénescence. Chez les souris âgées, malgré une perte de poids similaire et une réduction de l’expression des gènes de sénescence, la fonction cardiaque est restée altérée.Conclusion : Nos résultats démontrent que la dysfonction cardiaque induite par le HFD est exacerbée par le vieillissement et seulement partiellement réversible par une intervention nutritionnelle. Alors que les souris jeunes récupèrent leur fonction cardiaque après une perte de poids, les souris âgées présentent une altération persistante malgré des améliorations métaboliques similaires, ce qui souligne l’impact cumulatif du vieillissement et de l’obésité et la nécessité de stratégies thérapeutiques spécifiques à l’âge.

Background: Aging and obesity both contribute to the onset of metabolic disorders and cardiovascular disease. Whether aging worsens obesity-related cardiac alterations in a high-fat diet (HFD) murine model has not yet been demonstrated. Furthermore, the beneficial effect of a weight loss induced by switch of diet (SD), from HFD to control diet (CD) has been demonstrated on cardiac remodelling and function in young mice but not in aged mice.Purpose: Our aim was first to assess the impact of HFD in old mice and to evaluate the reversibility of HFD-induced cardiac alterations by SD in young and aged mice.Method: Male wild-type mice aged 2, 5, and 12 months at baseline were fed either CD or HFD (60% fat + 5% sucrose) for 5 months. A subset of HFD-fed mice underwent a dietary switch to CD for the last 2 months (SD group). We assessed metabolic parameters (glucose and insulin tolerance, HOMA-IR), white adipose tissue (WAT) remodeling (adipocyte size, fibrosis, senescence markers) in subcutaneous (iWAT) and visceral (eWAT) fat pads, and cardiac structure and function via echocardiography [left ventricular ejection fraction (LVEF), systolic strain rate (SR), relative wall thickness (RWT), and LV mass index (LVMI)]. Histological and molecular analyses were performed to evaluate cardiac hypertrophy, and senescence (p21, SASP-related genes).Results: Aging alone increased body weight, adiposity, and cardiac hypertrophy, and impaired myocardial contractility (SR), without affecting LVEF. HFD induced similar increases in body weight and adiposity across all age groups, accompanied by adipocyte hypertrophy and elevated senescence markers in both eWAT and iWAT. Cardiac remodeling under HFD included reduced SR and increased RWT and LVMI, with additive effects of aging and diet. SD led to comparable weight loss and partial metabolic improvement across all ages. In young and adult mice, SD improved cardiac function and reduced senescence markers. In aged mice, despite similar weight loss and reduced senescence gene expression, cardiac function did not recover with SD.Conclusion: Our findings demonstrate that HFD-induced cardiac dysfunction is exacerbated by aging and only partially reversible through dietary intervention. While young mice recover a normal cardiac function following weight loss, aged mice show persistent impairment despite similar metabolic improvements, highlighting the cumulative impact of aging and obesity and the need for age-specific therapeutic strategies.