Auteur / Autrice : | Dmitry Kretov |
Direction : | Patrick Curmi, Lev P. Ovchinnikov |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 20/06/2016 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) en cotutelle avec Institute of Protein Research de l'Académie des Sciences Russe (Pushchino, région de Moscou, Russie) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....) |
Laboratoire : Structure et activité des biomolécules normales et pathologiques (Evry, Essonne ; 2007-....) - Structure et activité des biomolécules normales et pathologiques / SABNP | |
Jury : | Président / Présidente : Yegor Vassetzky |
Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Weil, Stéphan Vagner |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
YB-1 est membre de la superfamille de protéines de choc thermique. YB-1 se lie à l'ARN et l'ADN. Des corrélations entre niveau élevé de YB-1, expression élevée de la P-glycoprotéine MDR1 et un mauvais pronostic ont été faites pour plusieurs types de cancer. Le rôle de YB-1 dans la cancérogenèse peut être soutenu par plusieurs mécanismes: i) l'activation de la transcription; ii) la participation à la réparation de l'ADN; iii) la régulation de la traduction. Les deux premiers modèles supposent une localisation nucléaire de YB-1, et cela malgré le fait que YB-1 est apparaît principalement dans cytoplasme dans des conditions physiologiques et les mécanismes de son accumulation nucléaire restent obscurs. Dans ce travail, nous avons tenté d’identifier les mécanismes qui déclenchent la translocation nucléaire de YB-1. Il est apparu que cette localisation nucléaire dépend principalement du niveau d’ARNm dans le cytoplasme et ainsi d’une transcription active, plutôt que de la présence de lésion à l'ADN nucléaire. A l'inverse, le rôle de YB-1 comme régulateur de la traduction est clairement établi. YB-1 peut influencer la traduction et favoriser la progression du cancer, indépendamment de ses fonctions éventuelles dans le noyau. Nous avons démontré par microscopie à force atomique et à l’aide de méthodes biochimiques, que YB-1 se lie aux ARNm d'une manière coopérative à l’ARNm, ce qui a des conséquences directes sur sa capacité à sélectionner des ARNm spécifiques et à moduler la traduction. Au-delà de ces recherches, nous nous sommes appuyés sur notre maitrise de la biologie de YB-1 pour développer une méthode innovante pour mettre en évidence les interactions protéine-protéine dans le contexte cellulaire. Nous avons ainsi confirmé à l’aide de cette méthode la capacité de YB-1 de former des oligomères en présence d'ARNm, et également révélé son interaction potentielle avec Lin28.