Molecular mobility, crystallization mechanisms and physical stability of amorphous pharmaceutical compounds : impact of preparation pathways

• Auteur / Autrice : Benjamin Schammé
• Direction : Valérie Dupray
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale sciences physiques mathématiques et de l'information pour l'ingénieur (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime....-2016)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...) - Laboratoire d’étude et de caractérisation des amorphes et de polymères (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime1974-2016)
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Affouard, Tom Leyssens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie physique et théorique

Chimie pharmaceutique

Médicaments -- Stabilité

Matériaux amorphes

Cristallisation

Cristaux moléculaires

Résumé

Considérer les composés pharmaceutiques sous forme amorphe est l’une des approches les plus prometteuses pour maîtriser la très faible solubilité de nombreuses molécules médicamenteuses. La récente évolution des formes amorphes dans l’industrie nécessite une meilleure compréhension de l’impact des méthodes de préparation sur les états amorphes générés. L'objectif de cette thèse est de contribuer à une compréhension rationnelle des différences de l’état amorphe produit par deux voies distinctes : fusion-trempe et broyage haute-énergie. Les propriétés physico-chimiques des matériaux amorphes ont été étudiées au moyen de méthodes analytiques couplées à des calculs quantiques. Il a été démontré pour deux molécules pharmaceutiques qu’en fonction des méthodes de préparation, les propriétés telles que la stabilité physique et les cinétiques de cristallisation pouvaient différer, donnant lieu à des comportements bien distincts lors de leur stockage. Pour ces deux composés, les états obtenus par fusion-trempe possèdent une meilleure stabilité que leur équivalent broyé. De plus, au-delà de la température de transition vitreuse, plus aucune différence physico-chimique n’a été constatée. Il a également été noté pour ces deux composés que l’état amorphe pouvait être atteint plus facilement lorsque la température de broyage diminuait. Cette thèse apporte de nouvelles perspectives pour élaborer une stratégie adéquate de stabilisation des composés amorphes pharmaceutiques.

Amorphous pharmaceuticals (excipients and active ingredients) are considered as one of the most promising approach to overcome the poor water solubility issue related to many drug molecules. Preparing poorly soluble drugs in the amorphous state is thus becoming an essential strategy for incorporating drugs into highly effective dosage forms. Recent developments have highlighted the need of a better understanding of the impact of preparation pathway onto the resulting amorphous solids. The aim of this thesis is to contribute to a rational knowledge of the differences in the amorphous state generated by two distinct preparation pathways: quenching from the melt and high-energy milling. Physico-chemical properties of the amorphous materials were studied using a set of analytical methods (structural, thermal and spectroscopic) coupled to quantum DFT calculations. It was demonstrated for two compounds of pharmaceutical interest that depending on the preparation methods, properties such as physical stability and crystallization kinetics might differ, leading to distinct behaviors upon storage. Melt-quenched states have been found to possess a good stability over time, while milled ones exhibit a lower stability resulting in an easier tendency toward crystallization. Moreover, beyond the glass transition temperature, it was outstanding to note that all discrepancies in physico-chemical properties are suppressed. Our findings indicate also that the propensity of both inspected molecular compounds to be amorphized rises as milling temperature decreases. This thesis also provides new insights to elaborate adequate stabilization protocols for amorphous pharmaceuticals.