Impact du sulfate de magnésium et de l'alcoolisation foetale sur les interactions neurovasculaires au cours du développement

• Auteur / Autrice : Matthieu Lecuyer
• Direction : Bruno Gonzalez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - Neurosciences
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche et d'innovation biomédicale de Haute-Normandie (Rouen ; 2012-...)
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Mezger-Lallemand, Pascale Marcorelles

Mots clés

Mots clés contrôlés

Placenta -- Vaisseaux sanguins

Marqueurs biologiques

Alcoolisme -- Chez la femme enceinte

Néovascularisation

Prématurés

Sulfate de magnésium

Résumé

Les paralysies cérébrales (PC) néonatales sont la cause majeure de troubles moteurs du nouveau-né. L'étiologie associée est multifactorielle et associe l'exposition à des toxines telles que l'alcool. Le sulfate de magnésium (MgSO4) est utilisé en clinique dans un but de neuroprotection mais ses mécanismes d’action sont mal caractérisés. L'objectif a donc été de caractériser les effets neurovasculaires du MgSO4 et de l'éthanol, interagissant tous deux avec le NMDA-R. Etude 1: Les études cliniques ont montré un effet bénéfique du MgSO4 sur le risque d'apparition de PC. Cependant, il existe une grande diversité des protocoles d'administration et des études rapportent de possibles effets secondaires affectant le système vasculaire. Nos résultats ont démontré que de faible et forte doses de MgSO4 prévenaient similairement l'excitotoxicité. Toutefois, à forte dose, le MgSO4 impacte l'angiogenèse et l'hémodynamisme cérébral. Etude 2: Un défi pour les cliniciens est d'établir un diagnostic précoce des enfants alcoolisés in utero. Nos travaux ont montré que l'alcool réduit le niveau de placental growth factor (PlGF) et que cela est impliqué dans les anomalies développementales cérébrales fœtales induites par l’alcool. Cet étude a permis de valider le PlGF comme premier biomarqueur de l'effet d'une alcoolisation in utero sur le cerveau fœtal (brevet : FR1555727). En conclusion, ces travaux contribuent à 1) prévenir les risques d’effets secondaires liés à l'administration de MgSO4 à des femmes en instance d’accouchement prématuré et optimiser les protocoles cliniques, 2) mieux comprendre le rôle du placenta dans les anomalies de l’angiogenèse cérébrale lors d’une alcoolisation fœtale.

Cerebral palsies (CP) are the leading cause of neonatal motor disorders. Etiology is multifactorial and involves in utero exposure to toxins such as alcohol. While magnesium sulfate (MgSO4) is currently used in clinical protocols to protect the fetal brain, mechanisms involved in neuroprotection are poorly characterized. The objective of the project was to characterize the neurovascular effects of both MgSO4 and ethanol, two molecules known to interact with the NMDA-R. Study 1: Clinical trials showed a beneficial effect of the MgSO4 regarding the risk of CP. However, clinical trials showed a major diversity of protocols and revealed possible side effects affecting the vascular system. Our results showed that both a low and high doses of MgSO4 similarly prevented the effects of MgSO4 on excitotoxicity. However, only a strong dose of MgSO4 impacted on brain angiogenesis and on cerebral haemodynamism. Study 2: A challenge for clinicians is to establish an early diagnosis of the children affected by in utero alcohol exposure. Our results showed that in utero alcohol exposure reduced the level of placental growth factor (PlGF), an soluble angiogenic factor which is able to reach the fœtal brain and directly involved in alcohol-induced brain defects. This study validated PlGF as the first biomarker of fœtal brain impairments (Patent: FR1555727). In conclusion, these studies would contribute 1) in reducing the risks of side effects associated to the administration of MgSO4 to women in threat of preterm delivery and in optimizing clinical protocols, and 2) in deciphering the role of placenta in cerebral angiogenesis impairments observed after in utero alcohol exposure.