Etude neurochimique et comportementale des effets neuroprotecteurs du MgSO4 à court et long termes dans deux modèles de lésion cérébrale périnatale chez la souris mâle et femelle

Neurochemistry and behavioural study of mahnesium sulfate (MgSO4) neuroprotective effects at short and long terms, in two neonatal cerebra lesions models, in male and female mice

• Auteur / Autrice : Ismail Daher
• Direction : Carine Cléren, Isabelle Leroux-Nicollet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - Neurosciences
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche et d'innovation biomédicale de Haute-Normandie (Rouen2012-...)
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stéphane Sizonenko, Sakina Mhaouty-Kodja

Mots clés

Mots clés contrôlés

Différenciation sexuelle

Neurochimie

Médecine comportementale

Encéphalopathie anoxo-ischémique

Excitotoxicité

Enfants infirmes moteurs cérébraux

Modèles animaux

Enfants atteints de lésions cérébrales

Prématurés

Résumé

La prématurité est responsable de mortalité et de morbidité néonatales. Les enfants prématurés sont à risque de développer des paralysies cérébrales (PC) se traduisant par des déficits moteurs et/ou cognitifs persistant jusqu’à l’âge adulte. L’hypoxie-ischémie, l’inflammation et le sexe masculin ont été identifiés comme facteurs de risque des PC. Le sulfate de magnésium (MgSO4) est proposé comme agent neuroprotecteur afin d’améliorer le devenir sensori-moteur et cognitif des enfants. Bien que le MgSO4 prévienne à 33 % l’apparition des PC, son utilisation en clinique n’est pas systématique, notamment en France. Ceci est dû au fait que ses effets propres à long terme et les mécanismes d’action conduisant à son effet neuroprotecteur ne sont pas bien connus. Notre travail a consisté à faire progresser les connaissances à ce sujet. Afin d’évaluer les mécanismes d’action sous-tendant les effets neuroprotecteurs du MgSO4 (600 mg/kg) administré en préventif, et ses potentiels effets propres, deux modèles murins de lésion cérébrale néonatale à P5 ont été utilisés. Nous avons démontré que le modèle excitotoxique (IBO), comme le modèle hypoxo-ischémique (HI), ont induit des déficits sensorimoteurs chez les souriceaux similaires dans les deux sexes, ainsi que des déficits cognitifs et moteurs à l’âge adulte, plus marqués chez les mâles dans le modèle excitotoxique. Dans la lésion IBO, l’administration de MgSO4 a prévenu à court comme à long termes les déficits sensorimoteurs et cognitifs, ainsi que les perturbations touchant les systèmes glutamatergiques et GABAergiques. Dans le modèle HI, modèle de lésion plus sévère, les déficits essentiellement cognitifs n’ont pas été prévenus par le MgSO4. Nous avons également observé que la neuroprotection réalisée par le traitement au MgSO4 est multifactorielle, puisque le MgSO4 réduirait notamment la neurotransmission glutamatergique et la mort apoptotique. Les travaux en cours dans le modèle HI laissent penser que le MgSO4 pourrait également limiter le processus inflammatoire, probablement de façon sexe-dépendante. Le MgSO4 n’a pas induit d’effets secondaires délétères, dans tous les paramètres analysés, à court et à long termes.

Prematurity is responsible for neonatal mortality and morbidity. Premature infants are at risk of developing cerebral palsy (CP), characterized by motor and cognitive deficits lasting until adulthood. Hypoxia-ischemia, inflammation and male gender have been identified as CP risk factors. Magnesium sulfate (MgSO4) have been proposed as neuroprotective agent to improve infants sensorimotor and cognitive outcomes. Despite the reduction of CP prevalence by 33 %, MgSO4 use in clinic remains not systematic, notably in France, since its long term proper effects and its actions mechanisms are not well-known. Our work consisted in improving the knowledge of MgSO4 actions and effects. In order to evaluate MgSO4 (600 mg/kg) preventive actions mechanisms and its potential proper effects, two mouse models of cerebral neonatal lesion at 5 days (P5) have been used. We showed that the excitotoxic model (IBO), as the hypoxic-ischemic model (HI), have induced sensorimotor deficits in pups in both sexes, as motor and cognitive deficits in adult mice, more pronounced in male mice in the IBO model. In the latter, MgSO4 administration prevented at short and long term sensorimotor and cognitive alterations, as well as glutamatergic and GABAergic neurotransmissions systems alterations. In the HI model, which causes more severe lesions, cognitive deficits have not been prevented by MgSO4. We also showed that MgSO4 induced neuroprotection is multifactorial, as MgSO4 reduced glutamatergic neurotransmission and apoptosis. Work in progress in the HI model indicates that MgSO4 may decrease inflammatory process, in a sex dependant manner. MgSO4 pre-treatment did not induce deleterious secondary effects in the measured parameters in our study.