Synthèses de ligands multi-cibles contre la maladie d'Alzheimer et développement des sondes fluorescentes pour la détection des acétylcholinestérases

Synthesis of Multi-Target Directed Ligands against Alzheimer's Disease and Fluorescent Probes for Acetylcholinesterase Imaging

• Auteur / Autrice : Sovy Chao
• Direction : Pierre-Yves Renard, Ludovic Jean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alain Burger, Saïd Yous

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sondes fluorescentes

Acétylcholinestérase

Flavonoïdes

Coumarines

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Antioxydants

Médicaments de la maladie d'Alzheimer

Alzheimer, Maladie d'

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus fréquente rencontrée chez les personnes âgées. C’est une maladie neurodégénérative qui engendre un déclin progressif des facultés cognitives et de la mémoire. Actuellement, seuls quatre médicaments palliatifs sont autorisés pour traiter les patients atteints de la MA. Le concept de ligand multi-cibles est particulièrement intéressant pour traiter les aspects multifactoriels de cette pathologie. Cette approche consiste à associer deux ou plusieurs pharmacophores pour agir simultanément sur différentes cibles impliquées dans le processus neurodégénératif de la MA. Dans ce contexte, deux nouvelles familles de ligands multi-cibles ont été développées reposant sur un motif central, l’huprine, un puissant inhibiteur de l’AChE. Le second pharmacophore utilisé est une coumarine, un inhibiteur des MAOs, ou un flavonoïde/stilbénoïde, un antioxydant d’origine naturelle. Les propriétés biologiques de ces nouveaux ligands ont été évaluées in-vitro et ont montré des résultats très prometteurs. En parallèle, nous avons exploité les propriétés du motif huprine pour développer trois nouvelles familles de sondes fluorescentes pour visualiser l’AChE, une enzyme essentielle dans les domaines de la neuroscience et de la toxicologie. Un outil efficace et novateur permettant la détection de l’AChE fonctionnelle au niveau des jonctions neuromusculaires et du striatum a ainsi été développé.

Alzheimer disease (AD) is the most common cause of dementia among the elderly. It is a neurodegenerative illness leading to progressive loss of cognitive abilities and memory. Currently, four drugs were approved by the FDA and offer only a palliative treatment against AD. The concept of multi-target directed ligand (MTDL) is particularly interesting for the treatment of multifactorial pathologies such as AD. This approach consists in associating two or more pharmacophores which act simultaneously toward different targets involved in the neurodegenerative process of AD. In this context, two new series of MTDLs have been synthesized, based on the huprine scaffold, known as a potent AChEI. The second pharmacophore is either a coumarin, a MAOs inhibitor, or a flavonoid/stilbenoid, a natural antioxidant. Biological properties of these new MTDLs have been evaluated in vitro and showed very promising results. Besides, we took the advantages of huprine properties to develop three new fluorescent probe families for AChE imaging, a key enzyme in neuroscience and toxicology. Hence, an efficient and innovative tool for the detection of active AChE at the neuromuscular junction and in striatum has been developed.