Profilage moléculaire des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B : vers une médecine personnalisée

• Auteur / Autrice : Sydney Dubois
• Direction : Fabrice Jardin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie te de la santé
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSERM U918 Génétique et Clinique des proliférations Lymphoïdes (Rouen)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Normandie Université (2015-....) - Centre Henri-Becquerel (Rouen)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Tilly
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claude Preudhomme, Thierry Frébourg
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Charles Dumontet, Loïc Ysebaert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine personnalisée

Thérapie moléculaire ciblée

Génie génétique

Lymphome diffus à grandes cellules B

Résumé

Les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) sont la forme la plus fréquente de lymphomes nonhodgkiniens, représentant environ 4000 nouveaux cas par an en France. Au cours de la dernière décennie, les techniques à haut débit ont révolutionné le paysage génomique des LDGCB. En effet, les profils d’expression génique ont explicité des sous-types moléculaires de LDGCB, le séquençage de nouvelle génération (NGS) a identifié des mutations somatiques récurrentes et la comparaison génomique par hybridation (CGH) a découvert des variations de nombre de copies de gènes emblématiques. Dans de nombreux cas, ces altérations affectent des acteurs potentiellement actionnables, menant au développement de nouvelles thérapies ciblées. Les travaux présentés dans cette thèse visent à détailler les profils moléculaires hétérogènes des LDGCB en se concentrant sur la détection d’altérations à fort impact théranostique afin de mieux appréhender les patients susceptibles d’être sensibles aux thérapies ciblées. Nous avons dans un premier temps démontré la possibilité de développer un panel de NGS ciblé informatif pour la quasi-totalité des patients analysés, applicable en routine clinique. Ensuite, les profils de patients EZH2 ou MYD88 mutés ont été passés au crible, ces altérations étant ciblables par des inhibiteurs d’EZH2 ou de la voie NFkB actuellement en cours de développement. Enfin, ce travail a mené à l’intégration des données de divers pans du profilage moléculaire dans l’espoir d’isoler des sous-groupes plus précis de patients à cibler, pour avancer au mieux vers la médecine personnalisée dans les LDGCB.

Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common form of Non-Hodgkin Lymphoma, with approximately 4000 new cases per year in France. Over the past decade, high-throughput techniques have revolutionized the genomic landscape of DLBCL. Indeed, gene expression profiling has highlighted different molecular subtypes of DLBCL, Next Generation Sequencing (NGS) has identified recurrent somatic mutations, and comparative genomic hybridization (CGH) has discovered emblematic copy number variations. Importantly, in many cases these alterations impact potentially actionable targets, thus affording novel personalized therapy opportunities. The work presented herein aimed to detail the heterogeneous molecular profiles of LDGCB, focusing on the detection of alterations with strong theranostic impact, in order to better tailor patients’ targeted therapy regimens. First, we demonstrated the possibility of developing a targeted NGS panel, which was informative for the vast majority of patients analyzed and fully applicable in daily clinical practice. Next, the profiles of patients harboring EZH2 or MYD88 mutations were scrutinized given that these alterations are actionable by EZH2 or NFkB pathway inhibitors currently in development. Finally, our work led to the integration of data from diverse molecular profiling techniques in the hopes of isolating more precise subgroups of patients to target, as we advance towards the personalized medicine era in DLBCL.