EPIADDICT - Synthèses de nouveaux inhibiteurs des histones désacétylases et leur intérêt dans un modèle préclinique d’addiction à l’alcool.

EPIADDICT - Synthesis of the new interest histone deacetylase inhibitors in a preclinical model of addiction to alcohol.

• Auteur / Autrice : Mathieu Leteve
• Direction : Erika Bourguet, Mickaël Naassila
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR - UMR 7312 CNRS) (Reims, Marne, 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Richard Plantier-Royon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Erika Bourguet, Mickaël Naassila
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Rébecca Déprez-Poulain, Michel Boulouard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcoolisme

Inhibiteurs

Histone désacétylase

Addictologie

Mots clés libres

Inhibiteur

Hdac

Addiction

Alcool

Cyclodepsipeptide

Sulfonylhydrazide

Inhibitor

Hdac

Addiction

Alcohol

Cyclodepsipeptide

Sulfonylhydrazide

Résumé

Le déséquilibre HAT/HDAC aurait une influence sur le développement de certains cancers ainsi que dans l’addiction à l’alcool ou à la cocaïne. En inhibant les histones désacétylases, le taux d'acétylation de la chromatine augmente ce qui permet l’accès aux facteurs de transcription et l'expression des gènes. Aujourd'hui, il existe de nombreux inhibiteurs d'HDAC de structures diverses, mais ils ne sont pas spécifiques et présentent des effets secondaires importants. Les inhibiteurs d'HDAC comme le butyrate de sodium ou le MS-275 ont montré une modification de la dépendance à l'alcool chez le rat. MS-275 inhibe principalement la classe I de HDAC et conformément à ces observations nous nous intéressons aux inhibiteurs les plus sélectifs de la classe I tels que le Largazole thiol et le RedFK228. Notre but est de synthétiser de nouveaux cyclodepsipeptides analogues afin d'obtenir un inhibiteur sélectif de la classe I. Les HDAC de la classe I sont Zn-dépendants, ces analogues auront un groupement sulfonylhydrazide ayant une bonne affinité pour l’ion Zn2+ (ZBG). Il sera relié au cyclodepsipeptide par un bras espaceur dont la longueur sera adaptée (n = 2, 3). Une autre pharmacomodulation concerne l'incorporation d’hétérocycles différents (oxazole, thiazole et pyridine). Les inhibitions de ces composés ont pu être testées sur HDAC1, HDAC3 et HDAC6. Un composé a une spécificité pour HDAC3 et un autre a une spécificité pour HDAC1. Les tests sur des rats ''binger'' permettent de penser que HDAC1 est impliqué dans ce model de consommation et non HDAC3.

The imbalance HAT/HDAC would influence the development of cancers and alcohol or cocaine addiction. HDAC inhibition allows increase of both acetylation rate and gene expression. Today, there are many structurally diverse potent, but non-specific HDAC inhibitors displaying important side-effects. HDAC inhibitors such as sodium butyrate or MS-275 have been shown to alter the alcohol dependence in the rat. MS-275 inhibits mainly class I of HDAC and in line with these observations we are interested in more selective class I inhibitors such as Largazole thiol and RedFK228. Our purpose is to synthesize new cyclodepsipeptides analogues in order to obtain selective class I inhibitor. HDAC class I is a Zn-dependent enzyme and our target molecules have sulfonylhydrazide function as efficient Zinc binding group (ZBG). Additional pharmacomodulations concern the incorporation of different heterocycles (oxazole, thiazole, pyridine) and varying linker lengths (n = 2, 3). Inhibitions of these compounds have been tested on HDAC1, HDAC3 and HDAC6. A compound has specificity for HDAC3 and another has specificity for HDAC1. Tests on rats ''binger'' suggest that HDAC1 is involved in this model of consumption and not HDAC3.