Systèmes stochastiques en interaction en biophysique : immunologie et développement

par Jonathan Desponds

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Aleksandra Walczak et de Thierry Mora.

Soutenue le 22-09-2016

à Paris Sciences et Lettres (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Laboratoire de physique de l'ENS (Paris ; 2019-....) (laboratoire) et de École normale supérieure (Paris ; 1985-....) (Etablissement de préparation de la thèse) .

Le président du jury était Vincent Hakim.

Le jury était composé de Aleksandra Walczak, Thierry Mora, Vincent Hakim, Hervé Isambert, Nathalie Dostatni, Martin Weigt.

Les rapporteurs étaient Hervé Isambert.


  • Résumé

    Nous présentons deux problèmes de biologie faisant appel à un traitement de données et des modèles issus de la physique statistique : la dynamique des populations en immunologie et la régulation génétique dans le développement embryonnaire. En immunologie, nous étudions le problème de la sélection somatique dans le système immunitaire adaptatif: la sélection cellulaire et la compétition qui s’y opèrent, constituant un système quasi Darwinien au sein de l’organisme. Dans un premier temps, nous considérons différentes hypothèses surla dynamique sélective : signaux déclenchant la division ou la mort cellulaire par liaison antigénique ou par cytokines, paramètres dynamiques de division, mort et fluctuations environnementales. Nous explorons leur influence sur la taille des clones dont la distribution à queue lourde a été observée à travers les espèces et les types de cellules. Deux familles de modèles émergent : un premier dans lequel le bruit est cohérent à l’échelle du clone et un second dans lequel le bruit varie de cellule à cellule. Nous montrons dans quelle mesure la distribution de taille de clones permet de déterminer le meilleur modèle et relions la forme de la distribution ainsi que l’exposant apparent de la loi de puissance aux paramètres biologiques. Dans un second temps, nous explorons les caractéristiques du réseau complexe et aléatoire formé par les clones et les antigènes : dimension, adjacence, dynamique. Nous nous intéressons à l’effet de la sélection dans le temps et à la vitesse d’évolution des clones.La deuxième partie de cette thèse est consacrée au développement embryonnaire. Dans l’embryon, il est essentiel pour le noyau de déterminer sa position avec une grande précision pour orienter la différentiation et construire un organisme structuré viable. Cette information positionnelle est acquise, transmise et conservée par la diffusion de protéines et l’activa- tion de circuits génétiques.Plus précisément, la formation de l’axe antéropostérieur chez la Drosophile est déterminée entre autres par l’activation du gène hunchback par la protéine Bicoid. Nous analysons des données issues d’expériences d’imagerie fluorescente dynamique dans les premiers cycles cellulaires de l’embryon. Nous construisons un modèle spécifique permettant d’analyser la fonction d’autocorrélation des traces temporelles de fluorescence qui prend en compte toutes les difficultés biologiques et expérimentales (bruit, calibration traces courtes, structure du gène artificiel) pour extraire les paramètre dynamiques d’activation de hunchback. Nous examinons différentes dynamiques potentielles (poisonnienne, markovienne ou non markovienne) et leur implication pour l’information dont la cellule dispose sur sa position ainsi que la précision de la lecture du gradient de Bicoid.

  • Titre traduit

    Stochatic interacting systems in biophysics : immunology and development


  • Résumé

    This work presents two problems of biology requiring data analysis and models from statistical mechanics: population dynamics in immunology and gene regulation in embryo development. In immunology I study the problem of somatic evolution in the adaptive immune system: selection of and competition among cells that form a close-to-Darwinian system within one individual. First, I consider different potential hypotheses for selective dynamics: division and death signals through antigen binding or cytokines, dynamical parameters for division, death and fluctuations of the environment. I explore their impact on clone sizes. Experimentally, these clone sizes show heavy tail distributions for different species and differentpools of cells. Two families of models emerge: models where noise is consistent at the level of the clone and models where it varies from cell to cell. I show how clone size distributions help discriminate between these models and relate the shape of the distribution and the exponent of the power law to biological parameters. Second, I explore the specifics of the complex stochastic network of clones and antigens: its dimensionality, connectivity and dynamics. I study the effect of selection at different time scales and the speed of evolution of the clones. The second part of this dissertation concerns embryo development. In the fly embryo, it is crucial that nuclei can evaluate their position within the organism accurately to determine cell fate and build a healthy organism. This positional information is obtained, transferred, and maintained through diffusion of proteins and activation of genetic networks. More specifically, the patterning of the antero-posterior axis in drosophila requires the hunchback gene, activated by the Bicoid protein. I analyze data from fluorescent live imaging in the early cell cycles of the embryo. I build a tailor-made model to analyze autocorrelation functions of fluorescence time traces overcoming all biological and experimental challenges (noise, calibration, short traces, transgene construct) to extract the parameters of hunchback activation. I examine several potential types of dynamics for gene switiching (Poisson, Markovian or non-Markovian) and predict their impact on positional information and the accuracy of bicoid gradient readout.


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