Évaluation et optimisation de l'efficacité de conjugués anticancéreux ciblant les récepteurs de l'acide folique

Evaluation and optimization of the efficacy of anticancer conjugates targeting folate receptors

• Auteur / Autrice : Elodie Péraudeau
• Direction : Laurent Cronier, Jonathan Clarhaut, François Guilhot-Gaudeffroy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance le 07/12/2016
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires (Poitiers ; 2014-2021)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Papot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Cronier, Jonathan Clarhaut, François Guilhot-Gaudeffroy, Frédéric Schmidt, Nicolas Guilbaud
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Blanchard, Fabrice Soncin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dexaméthasone

Marqueurs tumoraux

Acide folique

Traitement adjuvant

Chimiothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Chimiothérapie vectorisée

Ciblage thérapeutique

Acide folique

Récepteur à l'acide folique

Dexaméthasone

Acide valproïque

Vectorized chemotherapy

Therapeutic targeting

Folic acid

Folate receptor

Dexamethasone

Valproic acid

Résumé

En dépit des progrès réalisés ces dernières décennies, le cancer demeure un problème majeur de santé publique. La plupart des chimiothérapies conventionnelles exploitent les propriétés cytotoxiques d'agents non sélectifs qui affectent les cellules à division rapide, qu'elles soient cancéreuses ou non, ce qui peut aboutir à une toxicité importante et de sévères effets secondaires. Pour pallier à ce problème, l'utilisation de ligands de ciblage pour délivrer spécifiquement l'agent cytotoxique aux cellules malignes tout en épargnant les tissus sains est une approche prometteuse. Parmi les différents ligands exploités, l'acide folique fait l'objet d'une attention particulière due à la surexpression préférentielle de son récepteur par de nombreux types de cellules cancéreuses. Cependant, les essais cliniques menés sur des molécules reposant sur cette stratégie indiquent que leur efficacité dépend surtout du niveau d'expression du récepteur ciblé. Dans ce contexte, j'ai développé deux approches permettant d'augmenter l'efficacité du ciblage des récepteurs à l'acide folique. D'une part, j'ai réalisé la validation biologique de nouveaux conjugués conçus pour délivrer conjointement deux agents anticancéreux. D'autre part, j'ai mis au point un traitement capable d'augmenter, in vitro et in vivo, l'expression des récepteurs à l'acide folique à la surface des cellules tumorales. Cela aboutit à l'internalisation d'une plus grande quantité de vecteur, qui se traduit in vivo, par une inhibition plus importante de la croissance tumorale, sans toxicité sur les cellules saines.

Despite significant advances obtained during the last decades, cancer is still lack of effective treatments. Indeed, most conventional chemotherapies relies on non-selective agents that kill indifferently healthy and tumor cells with high rate of division. This can lead to elevated toxicity and severe side effects. In this context, therapeutic approaches that exploit targeting ligands to selectively deliver cytotoxic drugs to malignant cells are currently promising. Among these different ligands, folate conjugates are subject to special attention due to the preferential overexpression of the folate receptor on several human cancer cell types that can mediate specific attachment and internalization of folate-derived imaging and therapeutic agents. However, clinical trials carried on such molecules revealed that their efficiency is mainly governed by folate receptor expression level on tumor cells. In this respect, I developed two approaches to increase efficacy of folate receptor targeting. On one hand, I realized biological validation of new targeting devices designed for the simultaneous delivery of two therapeutic agents. On the other hand, I developed a treatment to enhance in vitro and in vivo folate receptor expression at the surface of malignant cells. This treatment allows the internalization of a larger amount of a folic acid conjugate, previously synthesized and validated in our laboratory. That results in a drastically improvement of the in vivo tumor growth inhibition, without toxicity toward healthy cells.