Recherche des mécanismes impliqués dans la modulation de la vulnérabilité à la cocaïne par les conditions environnementales

Mechanism involved in the modulation of cocaine vulnerability by environmental manipulation

• Auteur / Autrice : Audrey Lafragette
• Direction : Nathalie Thiriet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 08/11/2016
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Afsaneh Gaillard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Thiriet, Marcello Solinas, Vincent Vialou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Olivier Fernagut, Laurence Lanfumey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénétique

Stress

Enrichissement de l'environnement des animaux

Cocaïne

Toxicomanie

Mots clés libres

Sensibilisation comportementale

Cocaïne

Environnement enrichi

Stress

∆FosB

Système des endocannabinoïdes

MeCP2

Behavioral sensitization

Cocaine

Enriched environment

Stress

∆FosB

Endocannabinoid system

MeCP2

Résumé

Une influence des conditions de vie sur le phénomène de dépendance a été observée chez l'Homme et modélisée chez l'animal. Ainsi chez les rongeurs, l'exposition à un environnement enrichi (EE) réduit le risque d'addiction, alors qu'un stress l'augmente. Les mécanismes responsables de ces influences environnementales sur la dépendance ont été l'objet de mes recherches. D'une part, nous avons montré que des injections chroniques de cocaïne augmentent l'expression du facteur de transcription ΔFosB dans les cellules striatales exprimant le récepteur dopaminergique D1R (D1R+), alors que l'EE seul l'augmente spécifiquement dans les cellules D1R(-). De façon intéressante, ces effets sont abolis lorsque la cocaïne est administrée à des souris exposées à l'EE. Ces résultats suggèrent que la prévention de la sensibilisation comportementale par l'EE corrèle avec une accumulation modifiée de ΔFosB. D'autre part, le laboratoire avait montré que le passage d'un EE à un environnement standard augmentait la vulnérabilité à la cocaïne. Toujours dans le but de découvrir les mécanismes impliqués, nous nous sommes intéressés au système endocannabinoïde (ECS), un régulateur du stress et aux processus épigénétiques. Nous avons observé que ce switch environnemental modulait l'expression de différents acteurs de l'ECS, en particulier le récepteur CB1 dans l'amygdale, et aussi celle de la protéine régulatrice de la transcription MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2) dans le noyau accumbens. Dans son ensemble, ce travail a permis d'identifier des mécanismes moléculaires, régulés par différentes manipulations environnementales, et pouvant participer à la vulnérabilité aux drogues d'abus.

Influences of life conditions on the phenomenon of addiction has been observed in Human and modeled in animals. Indeed, in rodents, exposure to enriched environment (EE) reduces the risk of addiction, whereas stress increases it. The mechanisms responsible for these environmental influences on addiction have been the object of my thesis. On one hand, we have shown that chronic injections of cocaine increase the expression of the transcription factor ΔFosB in striatal cells expressing the dopaminergic receptor D1 (D1R(+) cells) whereas EE by itself increases it specifically in D1R(-) cells. Interestingly, these effects were abolished when cocaine is administrated to mice exposed to EE. These results suggest that the prevention of the behavioral sensitization induced by EE correlates with a modified accumulation of ΔFosB. On the other hand, our laboratory has shown that switching mice from EE to a standard environment increases the vulnerability to cocaine. In order to uncover the mechanisms underlying this potentiation, we studied the endocannabinoid system, involved in stress regulation and in epigenetic processes. We have observed that the environmental switch modulates the expression of different actors of the endocannabinoid system, especially the CB1 receptor in the amygdala, and of MeCP2 (Methyl CpG-binding-Protein-2), a protein involved in the control of transcription in the nucleus accumbens. Altogether, this work allowed us to highlight molecular mechanisms that are regulated by environmental manipulations and that could participate to the individual vulnerability to drugs of abuse.