Implication du récepteur ST2 de l'alarmine interleukin-33 dans le phénomène d'ischémie/reperfusion rénale : étude de l'influence d'un environnement hyperglycémique

Involvement of the ST2 alarmin interleukin-33 receptor in the phenomenon of renal ischemia/reperfusion : study of the influence of a hyperglycemic environment

• Auteur / Autrice : Mohammed Sehnine
• Direction : Samy Hadjadj, André Herbelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation thérapeutique, santé publique
• Date : Soutenance le 15/12/2016
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ischémie reperfusion, métabolisme et inflammation stérile en transplantation (Poitiers ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Gombert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samy Hadjadj, André Herbelin, Vincent Rigalleau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ronan Roussel, Pierre Gourdy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lésions d'ischémie-reperfusion

Hyperglycémie

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

Transplantation rénale

Hyperglycémie

Euglycémie

Ischémie/reperfusion rénale

Axe IL-33/ST2

Streptozotocine

Alarmine

Greffon

Renal transplantation

Hyperglycemic

Euglycemic

Renal ischemia/reperfusion

IL-33/ST2 axis

Streptozotocin

Alarmin

Graft

Résumé

La transplantation rénale (TR) est la stratégie thérapeutique de choix pour les insuffisances rénales terminales. L'utilisation de greffons de donneurs à critères étendus, tels les sujets diabétiques, est devenue une nécessité face à la pénurie de greffons, malgré le risque accru de dysfonction du greffon. L'ischémie/reperfusion (I/R) est une étape inhérente à la TR. Le diabète est un facteur de risque pour le développement de lésions rénales aiguës mais les mécanismes d'action mis en jeu restent à élucider. Il existe peu de données expérimentales sur les conséquences délétères du diabète sur les lésions d'I/R rénales. Nous avons fait l'hypothèse que l'IL-33, en tant qu'alarmine, joue un rôle clé au carrefour qui lie l'hyperglycémie à l'I/R.L'objectif de ce travail a été d'étudier l'effet de la délétion du récepteur ST2 de l'IL-33 sur les lésions d'I/R rénales dans un contexte hyperglycémique. Nous avons utilisé un modèle d'I/R rénale chez des souris transgéniques dépourvues du récepteur ST2. Le diabète type 1 a été induit par la streptozotocine. Nous avons démontré que la délétion du récepteur ST2 a un effet néphroprotecteur en situation euglycémique, suggérant un effet exacerbateur de l'IL-33 sur les lésions d'I/R rénales. Cette protection rénale a été perdue en condition hyperglycémique. L'ensemble de ces résultats suggère que l'IL-33, en tant qu'alarmine, a des effets différentiels en fonction de l'environnement hyperglycémique. Sur le plan clinique, compte tenu de l'impact néfaste du diabète sur le rein, nos résultats conduisent à proposer d'étudier la place d'IL-33 dans l’inflammation chronique associée au diabète et de ses conséquences sur la fonction rénale.

Renal transplantation (RT) is the therapeutic strategy of choice for end-stage renal failure. The use of graft from extended criteria donors, including patients with diabetes, has become mandatory to cope with the shortage of grafts, despite an increased risk of graft dysfunction. Ischemia reperfusion (I/R) is a key step in RT. Diabetes is a risk-factor for the development of acute kidney injury (AKI), which mecanisms are not fully elucidated. Moreover, there are few experimental data on the deleterious effects of diabetes on ischemic AKI. We hypothesized that IL-33, as an alarmin, plays a key role at the crossroads linking hyperglycemia to I/R injury.The objective of this work was to study the effect of the deletion of the ST2 receptor of IL-33 on I/R injury in the context of hyperglycemic environment. We thus used a renal I/R model in transgenic mice lacking the IL-33 receptor (ST2). Type 1 diabetes was induced by streptozotocin. We demonstrated that the deletion of ST2 has a renal protective effect in euglycemic conditions, suggesting an exacerbating effect of IL-33 in renal I/R injury. The protective effect induced by the absence of ST2 was lost in hyperglycemic conditions. Taken together, these findings indicate that IL-33 exerts differential effects depending on hyperglycemia. Clinically, given the deleterious impact of diabetes on the kidney, our results lead to propose to further study the place of IL-33 in chronic inflammation associated with diabetes and its effects on renal function.