Peptides lasso des actinobactéries - diversité chimique et rôle écologique

Lasso peptides from Actinobacteria - Chemical diversity and ecological role

• Auteur / Autrice : Jimmy Mevaere
• Direction : Yanyan Li, Séverine Zirah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 14/11/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molécules de communication et adaptation des microorganismes (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Camadro
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marcelino Suzuki, Sergey B. Zotchev
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Monnet, Jean-Luc Pernodet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génie génétique

Peptides

Streptomyces

Mots clés libres

Peptides lasso

Expression hétérologue

Ingénierie génétique

Streptomyces

Lasso peptides

Heterologous expression

Streptomyces

Résumé

Les peptides lasso sont des peptides bioactifs bactériens issus de la voie de biosynthèse ribosomale et subissant des modifications post-traductionnelles, caractérisés par une structure entrelacée dite en lasso. Ils possèdent un cycle macrolactame en position N-terminale, traversé par la queue C-terminale. Cette topologie de type rotaxane, maintenue par piégeage de la queue C-terminale dans le cycle via des acides aminés encombrant et/ou des ponts disulfure, confère à ces peptides une structure compacte et stable. Les actinobactéries recèlent la plus grande diversité et gamme d'activités biologiques parmi les peptides lasso (antibactériens, anti-VIH, antagonistes de récepteurs..), et l'exploration de génomes suggère une diversité encore plus grande, puisque certains clusters portent des gènes codant des enzymes de modifications post-traductionnelles jamais observées auparavant. Cependant, l'expression de ces peptides semble être rigoureusement contrôlée, rendant leur production en laboratoire difficile à partir de la bactérie productrice. Le rôle écologique et les mécanismes de régulation des peptides lasso ne sont pas très documentés. Leur compréhension permettrait d'améliorer la production et de mieux exploiter les activités biologiques des peptides lasso.

Lasso peptides are ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides produced by bacteria, characterized by a remarkable mechanically-interlocked structure. The lasso topology, reminiscent to a rotaxane, consists in an N-terminal macrolactam ring threaded by a C-terminal tail. This compact and stable structure is stabilized by steric entrapping of the tail in the ring, through bulky amino acid(s) and/or disulphide bonds. Lasso peptides produced by Actinobacteria display the greatest chemical diversity and a range of biological activities (antibacterial, anti-HIV, receptor antagonist…), therefore are of high pharmaceutical interest. Genome mining revealed that Actinobacteria have enormous potential to biosynthesize novel lasso peptides, e.g. harbouring new post-translational modifications. However, the expression of these peptides is generally controlled by complex regulatory systems, making their production under laboratory conditions difficult. Understanding the ecological role and regulation mechanisms of lasso peptides would help to improve production and better exploit the biotechnological potential of these molecules. The first part of my work deals with the identification of new lasso peptides from Actinobacteria, using heterologous expression in Streptomyces hosts. The second part of my work deals with the regulation mechanism and ecological role of lasso peptides using sviceucin, a lasso peptide produced by Streptomyces sviceus, as the model for study.