Thèse soutenue

Evolution de la famille de gènes wnt, l'un des principaux activateurs des voies de signalisation wnt, au cours du développement des métazoaires

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Auteur / Autrice : Nicolas Robert
Direction : Jenifer Croce
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie du Développement
Date : Soutenance le 05/12/2016
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie du développement de Villefranche-sur-Mer (Alpes-Maritimes ; 1999-....)
Jury : Président / Présidente : Paola Furla
Examinateurs / Examinatrices : Gianni Liti
Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Vervoort, Jean-Nicolas Volff

Résumé

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Les voies de signalisation Wnt jouent un rôle important dans divers processus de l’embryogenèse des métazoaires. Par exemple, les signaux WNT sont requis pour l’établissement de la polarité cellulaire, les mouvements de tissus ou la mise en place de la polarité antéropostérieure. La signalisation Wnt tire son nom des protéines WNTs qui sont des protéines secrétées capables de signaler via leurs récepteurs membranaires FRIZZLED (FZD). Une interaction WNT-FZD peut déclencher au moins trois cascades de signalisation distinctes, selon le contexte cellulaire et les couples WNT-FZD impliqués. Chez l'homme, la dérégulation des voies de signalisation Wnt conduit, au cours du développement, à des maladies congénitales, ou chez l'adulte, à des cancers. La compréhension de la diversité numéraire des wnt et des fonctions biologiques qu’ils exercent représente donc un challenge contemporain qu’il est nécessaire de relever, non seulement au titre de l’acquisition de nouvelles connaissances, mais aussi en vue du développement de nouvelles approches à but de diagnostic ou de thérapie. Lors de ma thèse, je me suis dans un premier temps attaché à décrire les patrons d’expression temporels et spatiaux de l’ensemble des gènes wnt et fzd présents chez l’oursin Paracentrotus lividus. L’oursin, comme l’homme, appartient au phylum des deutérostomiens. De plus, son développement est simple et ses embryons se prêtent à l’expérimentation, du fait de multiples approches disponibles pour ce modèle. Par ailleurs, contrairement au lignage des vertébrés, celui de l’oursin n’a pas subi de duplications complète de génome, exhibant ainsi la même diversité de familles de gènes, mais avec moins de redondance au sein de ces dernières, ce qui facilite leur analyse. Etudier les mécanismes qui régissent l'embryogénèse de l’oursin permet donc d’apporter des informations quant aux mécanismes régissant celle des deuterostomes. Mes résultats mettent en évidence que les ligands wnt et les récepteurs fzd sont exprimés de façon dynamique au cours de l’embryogenèse de P. lividus. Fait intéressant, jusqu’à la gastrulation, les gènes codant les récepteurs FZD, présentent des patrons d’expressions distincts, leur somme couvrant néanmoins la très vaste majorité des territoires embryonnaires. Ainsi, cette étude a permis d’établir un catalogue des compatibilités spatio-temporelles potentielles entre les protéines WNT et FZD durant l’embryogenèse d’un deutérostomien, ainsi que des hypothèses quant aux rôles possibles jouées par ces protéines durant ce processus. Dans un second temps, je me suis intéressé à retracer l’évolution des protéines WNT, et à déterminer s’il existait une fonction intrinsèque ancestrale des WNT qui soit conservée, parmi les métazoaires. Pour cela, j’ai d’une part analysé la composition des répertoires wnt de dix-sept espèces de métazoaires, la séquence primaire des protéines qu’ils encodent, la position relative des wnt au sein de leurs génomes respectifs et, pour certaines espèces, l’environnement génomique des wnt. D’autre part, j’ai contribué à vérifier si trois ligands WNT d’éponge et une séquence ancestrale, calculée à partir d’un échantillon de séquences de métazoaires, étaient capable d’activer les voies de signalisation Wnt lorsqu’exprimées chez trois animaux planulozoaires (cnidaires et bilatériens). Les données obtenues au cours de cette étude ont permis d’établir un modèle de diversification de la famille de gènes wnt chez les métazoaires et ont révélé l’existence de fonctions intrinsèques conservées parmi les ligands WNT.