Le rôle des récepteurs nicotiniques dans l'activité neuronale spontanée du cortex préfrontal dans un cerveau normal et malade

The role of the nicotinic receptors in prefrontal cortex spontaneous neuronal activity in the normal and diseased brain

• Auteur / Autrice : Fani Koukouli
• Direction : Uwe Maskos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Soutenance le 29/09/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques (2007-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Lambolez, Jean-Pierre Changeux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Florent Haiss, Bernard Poulain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Schizophrénie

Cortex préfrontal

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Récepteurs nicotiniques

Cortex préfrontal

Activité spontanée

Schizophrénie

Maladie d'Alzheimer

Nicotine

Nicotinic receptors

Prefrontal cortex

Schizophrenia

Résumé

Le cortex préfrontal (cpf) est à la base des processus cognitifs supérieurs qui sont modulés majoritairement par des entrées cholinergiques via les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nachrs). cette région du cerveau présente '' par défaut '' une activité spontanée, qui est modifiée dans le cas de troubles psychiatriques, tels que la schizophrénie, et de maladies neurodégénératives comme la maladie d'alzheimer. des études de génétique humaine ont mis en évidence la nature polymorphique de gènes spécifiques codant pour les nachr qui augmentent les risques de tabagisme et de schizophrénie. de nombreux laboratoires, dont le notre, ont montré que les souris ayant une altération de la fonction du gène nachr présentent des déficits comportementaux cpf-dépendants. cependant, la manière dont les polymorphismes humains correspondants altèrent les mécanismes cellulaires et circuits sous-jacents aux comportements reste inconnue. de ce fait, nous avons donc développé et étudié des modèles de souris liés à la schizophrénie, à la dépendance à la nicotine et à la maladie d'alzheimer. l'utilisation in vivo de l'imagerie bi-photon au niveau du cpf de souris éveillées et de souris anesthésiées a montré que différentes sous-unités nachr sont impliquées dans le contrôle de l'activité spontanée du cortex préfrontal, via un circuit d'inhibition hiérarchique. de plus, l'effet de l'administration chronique de nicotine sur l'activité cérébrale a été étudié, en fournissant des concentrations analogues à celles observées chez des fumeurs. ce travail met en lumière le rôle de la neurotransmission cholinergique dans l'orchestration des fonctions cognitives.

The prefrontal cortex (pfc) underlies higher cognitive processes that are modulated by cholinergic inputs largely via nicotinic acetylcholine receptors (nachrs). this brain region exhibits spontaneous “default” activity, which is altered in neuropsychiatric disorders, such as schizophrenia (scz), and neurodegenerative diseases such as alzheimer’s disease (ad). both of these disorders have a strong impact and burden on society. human genetic studies have highlighted the polymorphic nature of specific nachrs genes that increase risk for smoking and scz. several laboratories, including our own, have shown that mice with altered nachr gene function exhibit pfc-dependent behavioral deficits, but how the corresponding human polymorphisms alter the cellular and circuit mechanisms underlying the behaviors is unknown. here, mouse models related to scz, nicotine dependence and ad were developed and studied. using in vivo two-photon imaging in the pfc of both awake and anesthetized mice, different nachr subunits were shown to control spontaneous pfc activity through a hierarchical inhibitory circuit. furthermore, the effect of chronic nicotine administration on brain activity, by delivering concentrations analogous to that observed in smokers, was studied. the impact of nicotine on pfc layer ii/iii microcircuits altered in pathology can be extended to therapeutic strategies with strong candidates being positive allosteric modulators (pams) for defined nachr subunits. we hope that this work sheds light on the role of cholinergic neurotransmission in the orchestration of cognitive functions and will inspire further research in this direction.