Rôle de l'épithélium et de l'endothélium rénal au cours des glomérulopathies expérimentales. Etude des glomérulonéphrites inflammatoires et des glomérulopathies toxique et hypertensive

Role of renal epithelium and endothelium in experimental glomerular diseases

• Auteur / Autrice : Yosu Luque
• Direction : Eric Rondeau, Pierre-Louis Tharaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 26/10/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rénales fréquentes et rares (Paris ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Jacques Boffa
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dany Anglicheau, Marie-Christine Copin, Laurent Mesnard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène François-Pradier, Maria Leite-de-Moraes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Endothélium

Glomérulonéphrites segmentaires et focales

Glomérulopathies

Mots clés libres

Glomérulonéphrite

Lymphocyte

Chaine gamma commune

Stat5

Hyalinose segmentaire et focale

Epas1

Endothélium

Podocyte

Glomerulonephritis

Common gamma chain

Endothelium

Résumé

Les maladies glomérulaires sont une des principales causes d'insuffisance rénale terminale de nos jours et constituent un problème de santé publique. Le concept classique dans les glomérulopathies accorde à l'agression systémique immune, toxique ou hypertensive le rôle principal dans la formation des lésions glomérulaires. L'hypothèse développée dans ce manuscrit est que épithélium et endothélium, deux composants principaux du parenchyme rénal sont des acteurs majeurs dans la formation des lésions glomérulaires. Trois modèles expérimentaux de glomérulopathie (inflammatoire, toxique et hypertensive) chez la souris nous ont permis d'étudier une voie de signalisation épithéliale γC/JAK/STAT classiquement décrite dans les cellules immunitaires et le système de réponse à l'hypoxie endothéliale afin d'étayer cette hypothèse. Après avoir discuté le rôle principal classiquement attribué aux lymphocytes T dans le modèle anti-membrane basale glomérulaire, un modèle animal de glomérulonéphrite inflammatoire, nous avons démontré le rôle protecteur de la chaîne γ commune (γC) glomérulaire et de sa protéine d'aval STAT5 dans le podocyte au cours du modèle anti-MBG et de la néphropathie à l'adriamycine. Enfin, nous avons étudié le rôle protecteur de EPAS1 (HIF-2α), une sous-unité régulatrice du complexe HIF, dans l'endothélium au cours des lésions glomérulaires hypertensives. Au total, ce travail met en évidence le rôle majeur de l'épithélium et l'endothélium rénal, étroitement liés, dans la formation des lésions glomérulaires. Le parenchyme rénal représente un acteur à part entière dans la physiopathologie de ces lésions comme le montrent les travaux sur les systèmes γC/STAT5 et HIF.

Glomerular diseases are a leading cause of kidney failure and represent a public health problem. Classically, systemic effectors such as the immune system, drug toxicity or hypertension are thought to be the main drivers of glomerular diseases. The hypothesis developed in this manuscript is that epithelium and endothelium, the two main components of the renal parenchyma, are major players in the formation of glomerular lesions. Three experimental models of glomerular disease (inflammatory, toxic and hypertensive) in mice allowed us to study epithelial γC / JAK / STAT signaling classically described in immune cells and the endothelial hypoxia inducible system in order to support this hypothesis. After discussing the main role traditionally assigned to T cells in the anti- glomerular basement membrane model, an animal model of inflammatory glomerulonephritis, we demonstrated the protective role of the glomerular interleukin common γ chain (γC) receptor and its dependent podocyte-specific STAT5 during the anti-GBM model and adriamycin nephropathy. We then showed the protective role of endothelial EPAS1 (HIF-2α), a regulatory subunit of HIF complex in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) induced by angiotensin II. In total, this work highlights the important role of the closely linked renal epithelium and endothelium in the formation of glomerular lesions using three experimental models of glomerular diseases. The renal parenchyma is a full player in the pathophysiology of these lesions as shown by the works studying γC / JAK / STAT and HIF systems.