Neutrophiles dans IgG-et inflammation systémique endotoxin-induite : agents protecteurs ou pathologiques ?
Auteur / Autrice : | Caitlin Gillis |
Direction : | Pierre Bruhns |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 30/09/2016 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Anticorps en Thérapie et Pathologie |
Jury : | Président / Présidente : Béhazine Combadière |
Examinateurs / Examinatrices : Luc, de Chaisemartin, Dan Longrois | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Timo K. Van den Berg, Andrés Hidalgo |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les neutrophiles contribuent à l'inflammation protectrice et pathologique. Ce projet de thèse consiste à déterminer le rôle des neutrophiles dans des modèles d'inflammation systémique graves et potentiellement mortelles, induite par le lipopolysaccharide (LPS, endotoxémie) ou par des complexes immuns antigène-anticorps (anaphylaxie). L'anaphylaxie est une réaction allergique qui peut être IgE- et/ou IgG-dépendante. L’endotoxémie est un modèle pertinent de l'inflammation au cours de maladies graves. Pour étudier les neutrophiles in vivo, nous avons utilisé un nouveau modèle murin de neutropénie inductible. Nous montrons que les neutrophiles et la Myélopéroxidase qu’ils produisent ont un rôle protecteur dans le choc endotoxique, indépendamment de l'environnement microbiologique. A l'inverse, les neutrophiles peuvent contribuer à l'anaphylaxie induite par les IgG chez la souris. Comme les récepteurs pour les IgG (FcγR) murins sont très différents des humains, nous avons développé un modèle de souris knock-in dans lequel les FcγR murins a été remplacé par les FcγR humains, activateurs et inhibiteur. Chez ces souris, nous montrons que des IgG humaines peuvent induire une anaphylaxie: le FcγRIIA a un rôle dominant, via l'activation des neutrophiles, et les médiateurs PAF et histamine. En parallèle, nous développons un modèle murin d’anaphylaxie à un curare, le Rocuronium, utilisé en clinique. Au même temps, dans une étude clinique, les résultats d’analyses des échantillons sanguins des patients suspectés d’avoir subi une anaphylaxie au curare soutien notre hypothèse de travail: que l’activation des neutrophiles par des IgG spécifiques est impliquée dans l'anaphylaxie humaine.