Thèse soutenue

Caractérisation de la fonction de tensin3 dans l'oligodendrogénèse pendant la myélinisation et la remyélinisation dans les cerveaux de souris

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Auteur / Autrice : Hatem Hmidan
Direction : Carlos Parras
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neuroscience
Date : Soutenance le 29/09/2016
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Ann Lohof
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Gressens, Emmanuelle Huillard
Rapporteur / Rapporteuse : Fernando De Castro, Olivier Raineteau

Résumé

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La Sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique caractérisée par une perte d’oligodendrocytes qui sont les cellules myélinisantes du système nerveux central (SNC). Malgré le développement de thérapies visant à arrêter l’attaque des oligodendrocytes par le système immunitaire, il n’existe pas encore de moyens permettant d’activer efficacement la remyélinisation. Dans la SEP, une remyélinisation spontanée peut se faire à partir de cellules précurseurs d’oligodendrocyte (POs) qui sont présentes dans l’ensemble du cerveau, mais ce processus devient inefficace avec l’âge. Le fait que, d’une part, on puisse observer des POs au sein des lésions mais que, d’autre part, on ne retrouve pas d’oligodendrocytes matures en nombre suffisant, suggère que l’entrée en différenciation des POs soit une étape critique pour une remyélinisation complète. Ce travail avait pour but de caractériser un nouveau régulateur de la différenciation des oligodendrocytes, Tensin 3 (Tns3). Ici, nous démontrons que Tns3, protéine de liaison à l’actine, est un régulateur de la différenciation des oligodendrocytes et que son expression est contrôlée par Ascl1 et Olig2, qui sont deux facteurs de transcription clés de l’oligodendrogenese. Dans un premier temps, nous avons montré que l’expression de Tns3 est fortement induite au moment de l’entrée en différenciation des oligodendrocytes, puis réprimée dans les oligodendrocytes matures. Tns3 est, par conséquence, un nouveau marqueur spécifique des oligodendrocytes en cours de différenciation. L’utilisation de modèles animaux de démyélinisation nous a permis de mettre en évidence que les nouveaux oligodendrocytes en différenciation dans la zone de remyélinisation expriment Tns3. Il pourrait donc être utilisé comme marqueur de remyélinisation dans les lésions actives. Ensuite, nous avons trouvé que la protéine Tns3 est surtout localisée dans le noyau des cellules neurales, contrairement à sa localisation cytoplasmique observée en dehors du SNC. Cela suggère une fonction spécifique aux cellules neurales et différente de son rôle dans l’adhésion cellulaire montré jusqu’à lors. D’autre part, le développement des techniques d’édition du génome CRISPR/Cas9 nous ont permis de démontrer, au stade néonatale, que la perte de Tns3 dans les cellules souches neurales diminue fortement la différenciation des oligodendrocytes in vivo. Finalement, Tns3 est un nouveau facteur impliqué dans le contrôle de la différenciation des oligodendrocytes et est un marqueur des oligodendrocytes en différenciation pendant le développement et dans les lésions remyélinisantes du cerveau adulte. Nous espérons que cette caractérisation du mécanisme d’action de Tns3 aidera à développer des stratégies thérapeutiques activant la différenciation des oligodendrocytes et la remyélinisation, permettant une amélioration de la santé des patients atteints de Sclérose en Plaques.