Rôle des GTPases RAB25 et RAB11 dans la tumorigénése des cancers de la vessie

Role of RAB25 and RAB11 GTPases in bladder tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Thuy Trang To
• Direction : Bruno Goud, François Radvanyi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire
• Date : Soutenance le 08/07/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Compartimentation et dynamique cellulaires (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Germain Trugnan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Galli, Francis Vacherot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacky Bonaventure, Christophe Lamaze

Mots clés

Mots clés contrôlés

GTPases

Cancer

Vessie

Mots clés libres

FGFR3

Cancer de la vessie

Oncogène

Recyclage

GTPases RAB

Sousfamille RAB11

FGFR3

Bladder cancer

Recycling

Résumé

L'activation constitutive de FGFR3 par mutation ou translocation est l'un des évènements les plus fréquents dans le cancer de la vessie. Une dérégulation de RAB25,une protéine impliquée dans le processus de recyclage des récepteurs de surface, a été montrée dans différents cancers. Des données du transcriptome des cancers de vessie ont montré que RAB25 est surexprimé dans les tumeurs présentant des altérations de FGFR3. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'implication possible de RAB25, des protéines de la même famille, RAB11A et RAB11B, et leur effecteurs RAB11FIP2 et MYO5B dans 1) la tumorigénèse des tumeurs altérées pour FGFR3 et 2) le trafic et la signalisation de FGFR3. Nos résultats montrent que l'extinction de ces protéines par des siARNs induit une diminution significative de la viabilité cellulaire des cellules exprimant des formes constitutivement activées de FGFR3. Les effets de la déplétion de RAB25 et RAB11 sur le recyclage de FGFR3, sur les voies de signalisation de FGFR3 et sur l'expression des gènes cibles de FGFR3 suggèrent que le recyclage de FGFR3 régulé par RAB25 et RAB11 peut prolonger le signal de FGFR3 et peut fournir une plateforme pour la signalisation de FGFR3. Nous avons également comparé la distribution cellulaire des formes sauvage et muté (S249C) de FGFR3 portant une étiquette GFP dans des cellules HeLa. Les deux formes de FGFR3 se trouvent dans plusieurs compartiments intracellulaires mais FGFR3 muté se localise préférentiellement dans le compartiment de recyclage. Ce projet nous a permis de mieux caractériser la trafic de FGFR3 dans le cancer de la vessie et son lien avec la signalisation et l'activité de FGFR3.

Activation of FGFR3 by point mutation, translocation and overexpression is one of the most frequent events in bladder cancer. The dysfunction of RAB25, a GTPase involved in endocytic recycling of transmembrane receptor, has been shown in many cancers. Gene expression data in bladder cancer indicates that RAB25 expression is significant higher in tumors carrying altered FGFR3. The thesis project aimed to investigate the potential role of RAB25, proteins from the same family (RAB11A and RAB11B) and their effectors RAB11FIP2 and MYO5B in 1) the tumorigenesis of tumors carrying altered FGFR3 and 2) the trafficking and the signaling of FGFR3. Our results demonstrate that depletion of these proteins by siRNA significantly reduces cell viability in cells expressing constitutively activated forms of FGFR3. The effects of RAB25 and RAB11 silencing on FGFR3 trafficking and signaling and the expression of FGFR3 target genes suggest that the RAB11- and RAB25-mediated recycling can sustain the signaling by protecting altered FGFR3 from the degradation pathway, and can provide a platform for FGFR3 signaling We also compared the subcellular distribution of wild type and mutant (S249C) forms of FGFR3. These two forms localize to different compartments including early endosomes, late endosomes and recycling compartments. The S249C FGFR3 mutant preferentially localizes to the endocytic recycling compartment. Our findings shed light to the molecular mechanisms underlying the relationships between the trafficking and signaling of FGFR3 in the context of bladder cancer.