Complexes de lanthanide pour la détection d’activité enzymatique par IRM

Lanthanide complexes to detect enzymatic activity by MRI

• Auteur / Autrice : Sophie Laine
• Direction : Eva Jakab-Toth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 22/11/2016
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Suzenet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eva Jakab-Toth, Franck Suzenet, Lothar Helm, Franck Denat, Philippe Durand, Eric Franck Benoist
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lothar Helm, Franck Denat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relaxation, Phénomènes de

Passivité (chimie)

Cinétique chimique

Thermodynamique

Analyse enzymatique

Produits de contraste

Métaux des terres rares

Imagerie par résonance magnétique

Mots clés libres

IRM

Agents de contraste

Relaxivité

ParaCEST

Détection enzymatique

Lanthanides

Stabilité thermodynamique

Inertie cinétique

MRI

Contrast agents

Relaxivity

ParaCEST

Enzymatic detection

Lanthanides

Thermodynamic stability

Kinetic inertness

Résumé

L’imagerie par résonnance magnétique trouve depuis ces dernières années des applications notables dans le domaine de l’imagerie moléculaire, qui représente un atout considérable pour l’investigation et la compréhension des processus biologiques. Des agents de contraste dits « intelligents » et spécifiques du processus physiologique que l’on souhaite détecter (pH, température, concentration en ion métallique, métabolite, etc.) sont alors développés. Cette thèse se concentre sur le développement et l’étude de nouveaux agents de contraste conçus pour la détection spécifique de l’activité enzymatique. Ces agents consistent en un complexe de lanthanide paramagnétique de type LnDO3A couplés par le biais d’un espaceur (auto-immolable par exemple) au substrat spécifique de l’enzyme ciblée. Après coupure du substrat par l’enzyme, la structure chimique de l’agent de contraste est modifiée entrainant des variations significatives de la relaxivité et des propriétés paraCEST des complexes. La caractérisation physico-chimique de certains complexes de Ln³⁺ et de Mn²⁺ a été réalisée. Les complexes de Gd³⁺ étudiés ont eu des réponses enzymatiques T1 prometteuses et les complexes de Ln³⁺ paramagnétiques étudiés (autres que Gd³⁺) ont montré une possible détection paraCEST de l’activité enzymatique. Les paramètres influençant l’effet CEST (structure moléculaire du complexe, choix du lanthanide, etc.) ont également été mis en évidence. Cependant la coupure enzymatique de certains composés reste encore à améliorer.

Over the past years, Magnetic Resonance Imaging has found significant applications in the field of molecular imaging, which is a considerable asset for investigating and understanding biological processes. Towards this objective, smart or responsive contrast agents (CA) which are specific of the physiological phenomenon that we aim to visualize (pH, temperature, metal ion concentration, metabolites, etc.) have been widely explored. This thesis focuses on the synthesis and the investigation of novel CAs designed for specific detection of enzyme activities. These CAs consist of a DO3A-type lanthanide chelate coupled via a spacer (e.g. a self-immolative linker) to an enzyme-specific substrate. After cleavage of the substrate by the enzyme, the CA’s chemical structure is modified leading to significant variations in the relaxivity or the paraCEST properties of the complexes. In this context, the physical chemical characterization of several Ln³⁺ and Mn²⁺ complexes has been achieved. Some Gd³⁺ complexes showed promising T1 responses while other paramagnetic Ln³⁺ complexes (Ln³⁺ = other than Gd³⁺) exhibited interesting paraCEST properties for enzymatic detection. The parameters affecting CEST properties (e.g. molecular structure of the complex, choice of lanthanide, etc.) have also been widely investigated. Nevertheless, the enzymatic cleavage of some compounds still need to be improved.