Etude des mécanismes de l’inflammation pulmonaire lors de l’exposition aux nanoparticules ou la fumée de cigarette : implication des voies de signalisations des récepteurs ST2 et NLRP6

Mechanisms of nanoparticles or cigarette smoke induced inflammation : study of signalization pathway mediated by ST2 receptor and NLRP6

• Auteur / Autrice : Manoussa Fanny
• Direction : Isabelle Couillin, François Erard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire. Immunologie
• Date : Soutenance le 25/11/2016
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Mortaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Couillin, Stéphane Mortaud, Virginie Petrilli, Anne Tsicopoulos, Sophie Lanone, Tobias Stoger
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Virginie Petrilli, Anne Tsicopoulos

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs cellulaires

Interleukine 33

Bronchopneumopathies obstructives

Fibrose pulmonaire

Poumon -- Maladies

Mots clés libres

Fibrose pulmonaire

BPCO

IL-33

ST2

NLRP6

Pulmonary fibrosis

COPD

IL-33

ST2

NLRP6

Résumé

Les maladies pulmonaires, responsables de 3,1 millions de décès de part le monde représentent un problème majeur de santé publique. En particulier, la fibrose pulmonaire et la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) conduisent à la perte de la fonction pulmonaire. Aucun traitement efficace n’a été identifié à ce jour pour lutter contre ces maladies, la seule alternative étant la transplantation. Au cours de ma thèse, j’ai exploré les mécanismes du développement de ces maladies en utilisant différents modèles chez la souris, soit par l’instillation de nanoparticules de métaux ou de bléomycine, conduisant à l’inflammation et/ou à la fibrose pulmonaire, soit par exposition à la fumée de cigarette provoquant une inflammation. Nous avons montré le rôle de la voie de signalisation IL-33/ST2 dans les réponses inflammatoires induites par les nanoparticules ou la bléomycine et identifié de nouveaux mécanismes de régulation de l’IL-33 au sein des macrophages, différents de ceux décrits pour les cellules épithéliales. Nos résultats indiquent que l’expression intracellulaire de l’IL-33 et de son récepteur ST2, joue un rôle important dans l’inflammation, ainsi que la translocation nucléaire de l’IL-33. D’autre part, mes travaux de thèse ont permis d’identifier le rôle clef du senseur intracytosolique NLRP6 dans l’inflammation provoquée par l’exposition à la fumée de cigarette. Nos résultats indiquent que NLRP6, aux fonctions pulmonaires inexplorées, contrôle l’activation des cellules épithéliales et le recrutement des neutrophiles de façon indépendante de la formation d’un inflammasome mais dépendante de la signalisation par les récepteurs des interférons de type I et III.

Pulmonary diseases are a major health problem with 3.1 million deaths in the worldwide. Among them pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), which occur after repeated lung epithelium injury, are characterized by impaired lung functions. To date, no effective therapy against pulmonary fibrosis and COPD were developed, lung transplantation being the only alternative. During my thesis, I studied the mechanisms leading to disease development using different experimental models in mice in particular by metal dioxide nanoparticles or bleomycin instillation leading to inflammation and/or pulmonary fibrosis, or by cigarette smoke exposure promoting pulmonary inflammation which may lead to emphysema. We show the crucial role of IL-33/ST2 signaling pathway in response to nanoparticles or bleomycine and identify new mechanisms for IL-33 regulation in macrophages which are different from those described in epithelial cells. Our results indicate that intracellular expression of IL-33 and of its receptor ST2, together with nuclear IL-33 translocation, play an important role in inflammatory response to nanoparticles instillation. On the other hand, my thesis work allowed identifying that the cytosolic sensor NLRP6 as a key player in pulmonary inflammation developed upon mouse cigarette smoke exposure. Interestingly, our results show that the receptor NLRP6, whose pulmonary functions are still unexplored, controls epithelial cells activation leading to neutrophils recruitment in the airways, in an inflammasome-independent manner but dependently of type I and III interferon receptors signaling.