Etude des interactions de l'axe hepcidine - ferroportine - fer et infection mycobactérienne

Iron – hepcidin - ferroportin axis and mycobacterial infection interactions

• Auteur / Autrice : Rafiou Agoro
• Direction : Catherine Mura, Valérie Quesniaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire. Immunologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 10/10/2016
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Pichon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Mura, Valérie Quesniaux, Chantal Pichon, Caroline Demangel, Olivier Loréal, François Canonne-Hergaux, Laurent Kremer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Caroline Demangel, Olivier Loréal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccin BCG

Mycobacterium bovis

Macrophages

Hepcidine

Fer dans l'organisme

Mots clés libres

Fer

Hepcidine

Ferroportine

Macrophages

MyD88

Mycobacterium bovis BCG

Souris

Iron

Hepcidin

Ferroportin

Macrophages

MyD88

Mycobacterium bovis BCG

Mice

Résumé

Le fer est un oligoélément indispensable pour tout organisme vivant. Le taux de fer systémique est régulé par la fixation de l’hepcidine, hormone synthétisée majoritairement par le foie mais également par les macrophages, à la ferroportine seul exporteur du fer. L’expression de ces deux protéines est régulée par le taux de fer et les processus inflammatoires. Des mécanismes d’acquisition et de séquestration du fer sont mis en place respectivement par le pathogène et l’hôte durant l’infection et régulent en parallèle l’expression de l’hepcidine et la ferroportine. Les travaux de recherche effectués dans le cadre de ma thèse ont porté d’une part sur un aspect fondamental à améliorer nos connaissances du mécanisme de régulation de l’axe hepcidine - ferroportine en condition inflammatoire et analyser l’influence du fer sur la réponse immune au niveau des macrophages; d’autre part une deuxième partie de mes recherches s’est orientée vers une étude plus appliquée du rôle du fer dans la réponse immune induite par une infection mycobactérienne. Nous montrons que l’expression de l’hepcidine et de la ferroportine est différentiellement régulée en corrélation avec la polarisation des macrophages via les voies de signalisation intracellulaires PI3K et autres kinases. Le fer influence la polarisation des macrophages et module ainsi la réponse inflammatoire, et représente aussi un signal de danger capable de stimuler une voie MyD88-dépendante. Enfin, la réponse à l’infection Mycobacterium. bovis BCG est modulée par un régime modérément enrichi en fer, réduisant la charge bactérienne et l’inflammation.

Iron is an essential trace element for all organisms. In mammals, systemic iron homeostasis relies on hepcidin, a peptide hormone synthesized by liver but also macrophages with defensing properties, and its target, the cell iron exporter ferroportin. Iron content and inflammation regulate hepcidin and ferroportin expression in mammals. During infection, pathogens develop sophisticated mechanisms for iron acquisition and sequestration. In response, host regulates the bioavailability of iron through hepcidin and ferroportin expression. First, this work contributes to improve our fundamental knowledge on hepcidin and ferroportin regulation during inflammation and analyzes the influence of iron in macrophages immune response. Second, the role of iron in response to mycobacterial infection was investigated. We show that hepcidin and ferroportin expression was regulated differentially in correlation with macrophages polarization through intracellular signaling pathways involving PI3K and others kinases. In addition, iron influenced macrophages polarization leading to a decrease of inflammatory response with a potent effect on MyD88 pathway stimulation. Finally, we showed that moderate iron-rich diet modulated Mycobacterium bovis BCG response reducing the bacterial burden and inflammation.